[发明专利]片叶苔素D氨甲基衍生物靶向VPS18在肿瘤免疫治疗中的应用

说明书

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，涉及片叶苔素D氨甲基衍生物靶向VPS18在肿瘤免疫治疗中的应用，以解决目前免疫检查点抑制剂的敏感性较差。现有的降低PD‑L1表达的小分子抑制剂，在作用过程中仍然存在肿瘤免疫逃逸的问题。RDN具有明显的抗肿瘤及逆转肿瘤耐药的活性，并且毒性小。同时经体内外实验证实，RDN显著下调PD‑L1的表达，成为阻断PD‑1/PD‑L1信号的新型小分子抑制剂，在逆转肿瘤免疫逃逸及增敏免疫检查点抑制剂方面具有应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，涉及片叶苔素D氨甲基衍生物靶向VPS18在肿瘤免疫治疗中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

T细胞介导的免疫反应在清除入侵的病原微生物及机体异常细胞(包括肿瘤细胞)，维持机体免疫平衡中发挥了重要作用，同时为避免攻击自身正常组织，机体正常细胞会表达共抑制性免疫检查点，如：cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4),T-cell immunoglobulin mucin 3(TIM-3),PD-1(programmed cell death protein 1)及PD-L1(programmed death-ligand 1)等。但越来越多的研究表明，这些免疫检查点介导的抑制性信号被肿瘤细胞充分驯化，用来逃避免疫监视，促进肿瘤增殖，其中PD-1/PD-L1信号轴作为介导肿瘤免疫逃逸最为重要的抑制性信号被广泛研究。PD-1主要表达在T细胞表面，而PD-L1在肿瘤细胞中广谱表达，同时在巨噬细胞等也有表达。PD-L1与PD-1结合后，导致T细胞膜表面的T-cell receptor脱磷酸化，进而抑制T细胞的活化和增殖。多种肿瘤细胞通过上调PD-L1、抑制T细胞的活化，从而介导肿瘤的免疫逃逸。临床资料也显示，高表达的PD-L1与病人的预后成明显的负相关。

发明人发现，目前免疫检查点抑制剂的敏感性较差。现有的降低PD-L1表达的小分子抑制剂，在作用过程中仍然存在肿瘤免疫逃逸的问题。因此，如何降低PD-L1表达、增敏免疫检查点抑制剂、逆转肿瘤免疫逃逸，提高耐药肿瘤的治疗效果是很重要的。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了片叶苔素D氨甲基衍生物靶向VPS18在肿瘤免疫治疗中的应用，片叶苔素D氨甲基衍生物Riccardin D-N(RDN)的直接作用靶点为囊泡分选蛋白vacuole protein sorting 18(VPS18)及其核心复合物C(VPS18/VPS11/VPS16/VPS33)，是肿瘤治疗的新靶点。同时RDN可下调PD-L1的表达，与免疫检查点抑制剂cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4)联用具有明显的协同增效作用，显著提高耐药肿瘤的治疗效果。因此，肿瘤治疗的新靶点VPS18及其对免疫检查点的调控作用及机制、RDN通过靶向VPS18及其增敏免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用都具有研发前景。

具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：

在本发明的第一方面，叶苔素D氨甲基衍生物在如下任意一种或多种中的应用：

a1)肿瘤预后或制备肿瘤预后产品；

a2)下调PD-L1的表达或制备下调PD-L1的表达的产品；

a3)增敏免疫检查点抑制剂或制备增敏免疫检查点抑制剂的产品；

a4)逆转肿瘤的免疫逃逸或制备逆转肿瘤的免疫逃逸的产品；

a5)抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性或抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性的产品；

a6)逆转肿瘤耐药的活性或制备逆转肿瘤耐药的活性的产品。