[发明专利]基于多模态深度编码的抗原免疫原性预测方法和系统

说明书

本发明公开了一种基于多模态深度编码的抗原免疫原性预测方法和系统，包括：1)包含较全面HLA等位基因个数；2)可变长肽段编码方式，涵盖主要HLA‑I结合肽段长度；3)考虑抗原受体谱系对肽段免疫原性的影响；4)包含肽段和MHC序列的物理和氨基酸组成特征；5)多模态特征融合得到预测分数并进行预测。不同于以往的仅基于生物实验或较单一化的数据模态的预测模型，本系统方案能高效地融合多模态信息，进行更加准确高效的预测。基于真实数据结果表面，其TOP‑10结果具有较高水平的PPV值，能够更好的应用在真实的药物研发生产环境。

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，尤其涉及一种基于深度编码与多模态融合的预测新生抗原免疫原性的方法和系统。

背景技术

免疫治疗已成为一种很有希望的癌症治疗策略。各种形式的免疫治疗可以增强免疫系统以抵抗癌症，或者使免疫系统更容易识别并摧毁癌细胞，或减慢其生长。有效的靶向免疫治疗需要精确的预测哪些癌症特异性新肽段最有可能引起免疫反应。

CD8+T细胞免疫反应是识别和杀死感染细胞和恶性肿瘤细胞的关键。过去的十年中癌症免疫治疗表明，利用增强CD8+T细胞的介导对癌细胞的控制和清除具有临床意义。在分子水平层面，CD8+T细胞对肽表位的识别基于一系列特定事件。首先，肽段被蛋白酶从源蛋白上切割，转运到内质网中并与HLA-I分子结合。稳定结合后，肽-HLA-I(pHLA)复合物被呈现在细胞表面。随后，T细胞受体(TCR)可以与pHLA复合物结合，从而启动免疫突触的形成，并最终导致被感染或恶性细胞的死亡。

基于HLA呈递-CD8+T细胞识别原理的癌症疫苗是当今医学与药物学的热点问题。肿瘤疫苗教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。此外，疫苗还能防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。肿瘤疫苗的分类方法有很多种，依据治疗原理可以划分为预防性和治疗性疫苗两大类，治疗性肿瘤疫苗还可以依据靶点类型和疫苗成药载体的不同进行划分。

其中以mRNA作为载体的治疗性肿瘤疫苗有以下几点突出优势：(1)mRNA可以同时编码多种抗原，具有MHCI和MHCII结合表位的完整蛋白质，以促进体液和细胞适应性免疫反应，提供更强化的抗肿瘤免疫力。(2)与DNA疫苗相比，mRNA疫苗是非整合的，高度可降解的，没有插入诱变潜力。(3)与蛋白质或细胞介导的疫苗相比，mRNA的IVT产生不含细胞和致病性病毒成分，没有感染可能性，正在进行临床试验测试的大多数mRNA疫苗通常具有良好的耐受性，罕有注射部位反应。(4)mRNA癌症疫苗的另一个优点是快速和可扩展的制造。

随着两种用于预防COVID-19的mRNA-LNP疫苗获得批准，mRNA技术路线的可行性和优势已经得到了广泛的认可，并且随着资本的关注以及越来越多的研究人员的参与，mRNA疫苗乃至mRNA药物开发正在经历相当大的爆发式发展。其中一个关键的核心技术点，就是预测mRNA疫苗的核心靶标：新生抗原(Neoantigen)的肿瘤特异性抗原TSA。Neoantigen来源于肿瘤细胞中的随机体细胞突变，不存在于正常细胞中。Neoantigen可被宿主免疫系统识别为“非自身”的序列，引发强烈的免疫反应。预测个性化HLA新生抗原(Neoantigen)疫苗的主要步骤如下：

(1)鉴定和确认在患者肿瘤中表达的特异性免疫原性非同义体细胞突变。对肿瘤组织进行活组织检查以进行全外显子组或转录组测序。可以通过比较肿瘤和匹配的健康组织的序列来鉴定肿瘤的非同义体细胞突变，例如点突变和插入缺失。

(2)使用主要组织相容性复合物(MHC)I和II类表位预测算法，分析和鉴定具有最高免疫原性的突变。

(3)基于体外结合测定结果进一步证实候选抗原的排序列表。