[发明专利]一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,4,8,11‑四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法，具体涉及一种中间体1,4,8,11‑十氢四氮杂芘类化合物的制备方法，以及采用上述中间体制备1,4,8,11‑四氮杂环十四烷类化合物的方法。本发明路线设计合理，原料价格较低，总收率高，产品纯度高，产品纯化成本低，经济性良好，能充分满足产品工业化生产的需求。

技术领域

本发明涉及超分子化学合成技术领域，涉及一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法，具体涉及一种中间体1,4,8,11-十氢四氮杂芘类化合物的制备方法，以及采用上述中间体制备1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物的方法。

背景技术

大环多胺是指含有多个氨基的大环化合物，大环多胺是超分子化学中一类非常重要的主体分子，其对金属离子具有较强的配位能力，所形成的金属配合物也是一类具有独特结构和性能的化合物。由于大环多胺类的化合物及其配合物的应用十分广泛，近些年来，对它们的研究已成为新研究领域的新兴课题之一。它们不仅在过渡金属配合物方面有广泛的用途，而且在分子识别和生物医药技术方面也有着重要的应用价值。目前，其已经广泛用于化学核酸酶、生物传感器、MRI照影剂、荧光探针、DNA识别及酶模拟切割催化剂、金属分离与回收、放射免疫治疗药物、基础生物、医学等众多研究领域。

1,4,8,11-四氮杂环十四烷是大环多胺中应用最广泛的一类化合物，它也是趋化因子受体拮抗剂普乐沙福的关键原料。由于1,4,8,11-四氮杂环十四烷及其衍生物对过渡金属阳离子、重金属阳离子，铜系和铜系离子，甚至对有机或无机阴离子都表现出选择性配位性质，其准确行为依赖千其上取代基的性质，这种多样性使它们在众多领域具有广泛的应用价值。1,4,8,11-四氮杂环十四烷分子结构如下：

现有技术中陈贝贝等人在《普乐沙福的合成工艺改进》(合成化学，2015,23,774-777)中详细阐述了1,4,8,11-四氮杂环十四烷及其烷烃链上衍生物的制备方法，以1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷为起始原料，经对甲苯磺酰氯保护，再与相应的二对甲苯磺酸酯关环，然后在强酸性条件下脱保护，再经碱化得到产品1,4,8,11-四氮杂环十四烷或其烷烃链上衍生物。

该反应过程中存在五个比较严重的问题：第一，对甲苯磺酰基保护基团位阻非常大，导致关环效率不高，文献中报道的关环收率仅为73％；第二，对甲苯磺酰基保护基团用量大，需要使用4个当量，导致整条路线的原子经济性很低；第三，对甲苯磺酰基保护的胺基需要经过碱活化才具备亲核进攻能力，导致关环步骤必须加入大量碱，导致操作工艺比较复杂，三废量也比较多；第四，脱去对甲苯磺酰基保护基团的反应条件很苛刻，需要使用高度危险的90％硫酸，于100℃进行长时间反应，该操作危险性大，对操作人员的不友好，不符合绿色生产的需求；第五，整条路线收率较低，仅为54％，经济性较差。

上述问题都严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和百公斤级放大变得比较困难。因此，开发一种路线设计合理，保护剂用量少，关环效率高，原子经济性高，总收率高，操作简便，安全性好，三废少，经济性良好的1,4,8,11-四氮杂环十四烷及其烷烃链上衍生物的工业化生产方法具有非常重要的意义。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法，解决了现有技术1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物制备过程中工艺复杂，产率不高，成本高等技术问题。

本发明目的在于提供一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物中间体，具有如式3化合物所示结构：

式中，X独立选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，R₁独立选自H、C1-C6烷基、苯基或羟甲基，R₂独立选自H、C1-C6烷基、苯基或羟甲基。