[发明专利]制备干粉吸入组合物的方法

说明书

本发明公开了制备包含两种或多种活性成分以及惰性微粒赋形剂的干粉吸入组合物的方法，本发明还公开了调节此类组合物性能的方法。所述方法包括将第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一种赋形剂混合以提供第一种预混物，将剩余的部分第二种活性成分与第二种赋形剂混合以提供第二种预混物，最后将第一种和第二种预混物混合到一起，其中两种等级的赋形剂的平均粒径不同。第二种活性成分的FPD水平可以简单地通过改变第一种和第二种赋形剂之间的比例而调节。

本申请是中国专利申请201480065585.3的分案申请，原申请的申请日是2014年12月5日，名称是“制备干粉吸入组合物的方法”。

技术领域

本发明涉及用于制备包含两种或多种活性成分和惰性颗粒赋形剂的干粉吸入组合物的方法以及用于调节此类组合物的性能的方法。

背景技术

用于治疗呼吸系统疾病(例如哮喘和COPD)的吸入药物通常配制为干粉，采用干粉吸入器(DPI)递送。药物被微粉化为例如具有可吸入的气体动力学直径，其通常直径范围在0.5-10μm之间。此类微粉化颗粒有凝聚的趋势，流动性较差。为了提高流动性和计量的准确度，可吸入大小的细微药物颗粒通常与较粗的赋形剂颗粒混合以形成有序的混合物，其中微细药物颗粒附着到较粗的赋形剂颗粒上。在进入患者的口腔和咽喉之前，该技术需要使得药物/赋形剂团聚体破裂，而单个大颗粒和聚集的大、小颗粒有沉积的趋势。粉末的有效雾化和解聚作用需要克服颗粒上被施加的力(例如颗粒与设备表面之间的力，药物颗粒与赋形剂颗粒之间的力，或药物颗粒自身之间的力)，如此方能获得可吸入大小的药物颗粒的超细颗粒量(FPD)。已有报道，通过适当地调节赋形剂颗粒的粒度范围可以改善FPD和剂量均匀性。

当吸入粉末包含两种或多种不同的活性成分时，药物与赋形剂之间的相互作用变得更为复杂。在开发此类组合产品时，通常需要独立地调节每个活性成分的FPD水平。然而，这通常被证明是非常困难的，因为影响一个活性成分的FPD水平的企图也会影响该组合中其它活性成分的FPD水平。

控制包含两种或多种活性成分的干粉吸入产品的性能的努力最近已有报道。EP2221048公开了下列方法：首先将各种不同的活性成分与不同的赋形剂(其粒度不同)预混合，然后在主要混合步骤中将获得的预混物混和在一起以获得最终的组合物。据称该方法能够使得各种活性成分与一种赋形剂粘附，而不与其它赋形剂粘附。然后，一种活性物质的FPD通过适当地调节每种赋形剂的粒度而独立地区分于其它活性物质。

EP 2221048的方法的缺点在于每一个调整步骤(tuning step)均需要具有不同粒度分布的各种等级的乳糖。除了粒度不同外，商业乳糖等级的其它特性有可能也不尽相同，可能会出现对FPD的意料之外的影响。因此，需要简化的方法，用于独立地调节吸入干粉组合产品中各个活性物质的FPD水平。

发明内容

发明概述

已经发现，组合产品中各个活性成分的FPD水平可以被独立调节，无需改变组合物中使用的赋形剂的等级。这可以通过如下方法实现：提供平均粒度不同的两种等级的赋形剂，将第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一种赋形剂混合以提供第一种预混物，将剩余部分的第二种活性成分与第二种吸附剂混合以提供第二种预混物，最后将第一种和第二种预混物混合到一起。第二种活性成分的FPD水平可以通过改变第一种和第二种赋形剂的分配比例而简单地调节。发现采用较粗的赋形剂的预混合与较低的FPD水平有关。因此，第二种活性成分的FPD值可以通过改变与较粗赋形剂预混合的第二种活性成分的比例而调节至需要的水平。同时，第一种活性成分的FPD水平仅受到最低限度的影响。

附图说明

图1a显示了观察到的通过调节预混参数(细乳糖的百分比以及与较粗赋形剂预混合的昔萘酸沙美特罗的比例)而导致的昔萘酸沙美特罗的细颗粒量(FPD)的变化。

图1b显示了观察到的采用各种预混参数(细乳糖的百分比以及与较粗赋形剂预混合的昔萘酸沙美特罗的比例)而导致的体外丙酸氟替卡松的FPD的变化。