[发明专利]包含C-O-P键的衍生物在患有肾功能衰竭的患者中的用途

说明书

本发明提供了控释形式的包含C‑O‑P键的衍生物用于治疗患有肾功能衰竭的患者的用途。此外，本发明包括所述的衍生物与其他活性物质一起的用途，其中所述的活性物质可以特别选自拟钙剂、维生素、磷酸盐结合剂、硫代硫酸盐、二磷酸盐、焦磷酸盐、柠檬酸盐、利尿剂、抗高血压试剂和抗胆固醇试剂。

本申请是申请日为2014年3月14日、申请号为201480021589.1、发明名称为“包含C-O-P键的衍生物在患有肾功能衰竭的患者中的用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及长效形式的包含C-O-P键的化合物用于治疗患有肾功能衰竭的患者的疾病中的用途，而不管该化合物是否进行其他的治疗。

背景技术

肾功能衰竭(也称为肾功能损害或肾脏疾病)为导致肾脏功能进程性损失的疾病，并伴有肾小球率过滤(GFR)或指数降低。尽管肾脏损伤的初始阶段可以是无临床症状的，但是随着疾病的进展，则呈现尿毒症。尿毒症是描述由于肾脏不正确地过滤和排除毒素而导致血液污染的概念。

肾脏疾病可以分类为：

-急性肾损伤：肾脏功能的进程性损失，其通常导致少尿以及流体和电解质失衡。必须通过透析进行治疗，直至病因可以被确认并治疗。

-慢性肾脏病(CKD)：肾脏功能经历几个月或几年而更缓慢地损失。根据肾脏功能的程度，基于GFR来定义CKD的5个阶段：

ο阶段1：正常或较高的GFR(90ml/min)

ο阶段2：轻微的CKD。GFR＝60-89ml/min

ο阶段3：中等的CKD。GFR＝30-59ml/min

ο阶段4：炎症的CKD。GFR＝15-29ml/min

ο阶段5：晚期CKD。GFR15ml/min。需要透析或肾脏移植来保持健康状态。

此外，急性肾功能衰竭可以伴有CKD发生，其称为慢加急性肾脏衰竭。

使用不同的治疗备选方案来治疗遭受所述状况的患者。在其他的功能中，肾脏与肝脏一起负责活化维生素D(vitD)，其在钙的动态平衡中起重要的作用。患有肾脏损害的患者因此呈现vitD缺乏，结果这是第一待引入的药理学治疗。

肾脏损害与疾病的治疗一起导致高钙血症和高磷血症。因此，使用一种或多种磷结合剂来治疗患有肾功能衰竭的患者，从而降低血液中的磷的浓度，并且使用拟钙剂通过控制甲状旁腺激素(PTH)的水平来控制血浆中钙的水平。本文所述的一种或多种磷结合剂包括司维拉姆，以及镧、铁、钙及其他金属的多种盐。主要的拟钙剂为西那卡塞和KAI-4169。此外，还存在其他类型的辅助药剂，其在肾脏损害中给药，用于调节血压、胆固醇、利尿用途、硫代硫酸钠或二磷酸盐。

高钙血症和高磷血症可以导致心血管钙化，但是抑制因子(例如基质 Gla蛋白、骨桥蛋白、胎球蛋白、维生素K)缺乏或促进因子(维生素D、 FGF23、炎性细胞因子、脂质沉积、凋亡小体、核复合物等)失衡可以延迟或加速所述的过程。患有肾脏损害的患者通常描述为患有CKD-MBD的患者(慢性肾脏疾病-骨矿物质病)，因为改变的肾脏功能会激起作用级联，这些作用还会影响骨重塑。

已经显示，冠状动脉钙化的程度与较低的存活以及更大量的心血管事件有关(RSShantouf,MJ Budoff,N Ahmadi,A Ghaffari,F Flores,A Gopal,N Noori,J Jing,CPKovesdy,K Kalantar-Zadeh.Total and Individual Coronary Artery Calcium Scoresas Independent Predictors of Mortality in Hemodialysis Patients.Am J Nephrol2010；31:419-425)。