[发明专利]可溶形式Tim3在免疫检查点阻断治疗抵抗的应用

说明书

本发明提供可溶形式Tim3在免疫检查点阻断治疗抵抗的应用，属于生物医药和分子生物学技术领域。本发明通过研究发现，可溶形式Tim3不仅在PD‑1阻断治疗不响应的NSCLC中显著上调，而且在胆管癌中也显示出较高的血清水平，而胆管癌已被报道对PD‑1阻断治疗具有较强抵抗。重要的是，本发明发现sTim‑3在ICC小鼠模型中诱导PD‑1抗体阻断治疗抵抗，并通过CEACAM1依赖的方式抑制T细胞功能从而促进肿瘤进展。因此人sTim‑3可作为肿瘤进展和对PD‑1阻断治疗耐药的候选生物标志物，并提出了肿瘤环境中Tim‑3介导的免疫抑制和PD‑1阻断治疗抵抗的新机制，具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及可溶形式Tim3在免疫检查点阻断治疗抵抗的应用。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

免疫细胞，特别是T细胞在肿瘤微环境中经常会发生耗竭。耗竭的T细胞表现出程序性细胞死亡受体1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)等多种抑制受体(免疫检查点)的高表达，效应功能的逐渐丧失以及杀伤肿瘤细胞能力的降低。基于免疫检点分子阻断 (ICB)的癌症免疫治疗可以恢复耗竭的T细胞功能，促进肿瘤的清除。针对PD-1的抗体已经在临床上取得了巨大的成功，为新一代肿瘤免疫治疗方法的发展铺平了道路。尽管如此，在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤和肝细胞肝癌(HCC)肿瘤的患者中，仅有一小部分可以受益于PD-1阻断治疗。大多数肿瘤患者对PD-1阻断治疗无反应。PD-1阻断治疗抵抗现象极大地限制了其临床应用。然而，PD-1阻断治疗抵抗的基本机制尚未完全阐明。寻找肿瘤患者抗PD-1阻断治疗抵抗的预测生物标志物及其机制具有重要的临床意义。由于血液在临床中容易获得，因此血清生物标志物的鉴定是临床研究的重点。许多免疫检查点分子都有天然的可溶形式，如PD-1、PDL-1、Tim-3、LAG3和CEACAM1。这些可溶分子可通过不同途径调节免疫应答。据报道，可溶性PD-L1介导了对PD-1/PD-L1治疗的抵抗。

Tim-3是于2002年首次克隆的I型跨膜糖蛋白，由IgV区，黏蛋白区，跨膜区和具有酪氨酸磷酸化基序的胞内区组成。在慢性病毒感染和肿瘤进展过程中，Tim-3诱导表达于T细胞上，进而导致T细胞耗竭。多项研究显示Tim-3阻断和PD1/PDL1阻断的联合使用可显著增强T细胞功能，抑制肿瘤生长。基于Tim-3在T细胞耗竭及肿瘤免疫逃逸中的重要作用，Tim-3成为目前研究最多的免疫治疗靶点之一。

像许多抑制性受体一样，Tim-3可以在小鼠中通过mRNA水平上的选择性剪接，或在人中通过基质金属蛋白酶在蛋白水平上切割表面分子，产生天然可溶性分子。小鼠Tim-3胞外段蛋白在体外可促进T细胞增殖和分泌细胞因子，而剪接形式的小鼠sTim-3可削弱T细胞介导的抗肿瘤反应。多项研究报道了人血清中存在sTim-3，血清sTim-3水平与多种疾病进展有关，如脓毒症、系统性红斑狼疮(SLE)、移植物抗宿主病(GVHD)和HIV疾病。然而，sTim-3是否可能是肿瘤患者PD-1阻断治疗的生物标志物，是否在肿瘤患者PD-1阻断治疗中发挥作用，目前尚未有报道。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供可溶形式Tim3在免疫检查点阻断治疗抵抗的应用。本发明通过研究发现，可溶形式Tim3（sTim-3）不仅在PD-1阻断治疗不响应的NSCLC中显著上调，而且在胆管癌中也显示出较高的血清水平，而胆管癌已被报道对PD-1阻断治疗具有较强抵抗。重要的是，本发明发现sTim-3在ICC小鼠模型中诱导PD-1抗体阻断治疗抵抗，并通过CEACAM1依赖的方式抑制T细胞功能从而促进肿瘤进展。因此人sTim-3可作为肿瘤进展和对PD-1阻断治疗耐药的候选生物标志物，并提出了肿瘤环境中Tim-3介导的免疫抑制和PD-1阻断治疗抵抗的新机制。

本发明的第一个方面，提供可溶形式Tim3作为生物标志物在制备肿瘤预后评估和/或免疫检查点阻断治疗抵抗检测产品中的应用。