[发明专利]抗半乳糖凝集素9并且是调节性T细胞抑制活性的抑制剂的抗体

说明书

本发明涉及到一种抗半乳糖凝集素9并且是调节性T细胞抑制活性的抑制剂的抗体，还涉及到把这种抗体用于治疗与调节性T细胞的抑制活性相关的疾病,尤其是癌症的治疗。

本发明涉及到一种抗半乳糖凝集素9的抗体，并且是一种调节性T细胞抑制活性的抑制剂，还涉及到把这种抗体用于治疗与调节性T细胞的抑制活性相关的疾病。

人T淋巴细胞的特征在于被称为CD3的膜标记的表达以及特异性受体，即直接参与抗原特异性识别的TCR(T细胞受体)。通过初始T淋巴细胞进行的这种抗原识别导致激活初次免疫反应，其结果是修改了表型以及T淋巴细胞的活性。

例如，各类型的T淋巴细胞群培养“效应”或效应T淋巴细胞，由此完成保护机体的特殊功能。因此，CD4+T淋巴细胞，也被称为辅助T淋巴细胞，分泌主要细胞因子，所述主要细胞因子尤其是协助B淋巴细胞的体液功能(生成特异性抗体)以及CD8+T淋巴细胞的细胞毒素活性。

另一群CD4+T淋巴细胞是由自然调节性T细胞构成的，在下文中将其更简单地称为“调节性T细胞”。它们结构性地连续表达CD25分子(调节性T淋巴细胞也可称为“CD4+CD25+”)以及Foxp3转录因子。这一少部分CD4+CD25+T淋巴细胞具有负调控免疫反应参与者的特殊性，所述免疫反应参与者会通过其TCR识别各种自身抗原。调节性T淋巴细胞还完成免疫系统生理机能方面的主要任务，尤其是保护机体避免出现自身免疫性疾病。

但是，已经提出，在病理情况下，调节性T细胞会导致不适当的免疫抑制，这促进肿瘤生长或者协助传染性病原体(病毒、细菌、寄生虫等)的持久性。大量研究表明调节性T细胞降低抗肿瘤或抗病毒的免疫反应，尤其是通过不是当地抑制效应T淋巴细胞的活性，因此协助大多数癌症病毒和肿瘤进展的持久性。

关于调节性T细胞在效应T淋巴细胞上发挥其抑制作用的机理所知甚少。但是，大量研究表明了调节性T细胞会抑制免疫反应的各种机理。在各种可能的解释中，例如，研究表明Foxp3+调节性淋巴细胞会通过生成颗粒酶/穿孔素(1)、或者通过使效应T淋巴细胞失去IL-2、或者通过抑制效应T淋巴细胞增殖，尤其是通过表达诸如半乳糖凝集素1这样的表面分子破坏效应T淋巴细胞，所述半乳糖凝集素1与在效应T淋巴细胞上表达的受体相互作用，并导致效应T淋巴细胞(2)细胞周期停止。

调节性T细胞在癌症中的病理生理学作用因此鼓励一种新的抗肿瘤治疗策略的出现。它包括使抑制免疫反应的因子无效，尤其是调节性T细胞，或者，换言之，包括破坏关于肿瘤抗原的耐受性。

这是因为，为了在抗肿瘤免疫力的控制下扭转调节性T细胞与效应T淋巴细胞之间的平衡性的目的，很多团队曾试图开发以抑制CD4+CD25+调节性T淋巴细胞为目的的治疗策略，尤其是通过单克隆抗体把通过这些调节性T细胞表达的表面分子作为目标，而且特别是作用于调节性T细胞抑制活性的那些表面分子。

例如，在啮齿类动物上进行的分析已经表明通过抗IL-2(CD25)α受体的单克隆抗体抑制CD4+CD25+调节性T细胞促进激活和扩增效应T细胞，因此抑制肿瘤生长(3)。但是，CD25也是通过激活的效应T细胞表达的。因此，必须小心地采用这一策略，因为它也促进消除效应T淋巴细胞。

还证明经由抗GITR抗体通过GITR激活信号能够抑制调节性T细胞(4)的抑制活性。就此而论，在治疗鼠类肿瘤过程中使用抗GITR抗体有可能增加CD4+和CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤反应，而且，在已经装入肿瘤的情况下，这一点更加有效。但是，激活的效应T淋巴细胞也表达GITR。因此，在使用抗GITR抗体过程中，还有抑制效应T淋巴细胞的风险。

通过利用抗CTLA4抗体，还设想了以抑制调节性T细胞为目的的策略，所述抗CTLA4抗体是通过调节性T淋巴细胞表达的标记。因此，在调节性T细胞中KO(敲除)CTLA-4的小鼠模型中，或者在使用抗CTLA-4抗体过程中，表明效应T淋巴细胞的活性增加，以及由调节性T淋巴细胞介导的抑制减少，其结果是抑制肿瘤生长(5)。但是，激活的效应T淋巴细胞也表达了CRLA-4标记。因此，利用抗GITR抗体还有抑制效应T淋巴细胞的风险。