[发明专利]KRAS G12C抑制剂及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术

临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。然而，由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，成药困难。

RAS基因家族包含3种功能性基因，即HRAS、NRAS、KRAS，分别定位在11、12和 1号染色体上。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。由于GTP与RAS的结合能力非常强，是picomole水平，很难找到能够竞争性抑制它们结合的小分子；而且RAS蛋白的表面过于平滑，结构上缺乏让小分子或药物结合的结构空间，三十多年来，寻找专一靶向对这个小GTP酶的药物没有任何突破。所以KRAS被普遍认为是一个“不能成药”(Undruggable Target)的蛋白靶标。目前针对KRAS 突变的肿瘤，多数是仅仅依靠化疗，没有相对疗效好的靶向药或针对性疗法。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：

其中，

R₁选自3-14元杂环基或7-14元螺环基，所述3-14元杂环基或7-14元螺环基通过环上C原子与喹唑啉环直连相连，3-14元杂环基或7-14元螺环任选地进一步被1-4个选自 R₄或R₅的取代基所取代；R₄或R₅独立地选自H、＝O、＝S、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基、 -C_0-6亚烷基-OR_a、-C_0-6亚烷基-OC(O)N(R_a)₂、-C_0-6亚烷基-N(R_a)₂、-C_0-6亚烷基-NR_aC(O)R_a、 -C_0-6亚烷基-NR_aC(O)N(R_a)₂、-C_0-6亚烷基-NR_aS(O)R_a、-C_0-6亚烷基-NR_aS(O)₂R_a、-C_0-6亚烷基-S(＝O)R_a、-C_0-6亚烷基-S(＝O)₂R_a、-C_0-6亚烷基-SR_a、-C_0-6亚烷基-S(R_a)₅、-C_0-6亚烷基-C(＝O)R_a、-C_0-6亚烷基-C(＝O)OR_a、-C_0-3亚烷基-C(＝O)N(R_a)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、丙烯酰基、-C_0-6亚烷基-C_3-14环烷基、-C_0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C_0-6亚烷基-C_6-14芳基或-C_0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C_0-6亚烷基-C_3-14环烷基、-C_0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C_0-6亚烷基-C_6-14芳基或-C_0-6亚烷基-(5-14元杂芳基) 任选地还可被1个或多个R_a所取代；每个R_a各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、C_1-6酰基或