[发明专利]GPR180抑制剂在制备改善糖或脂代谢药物中的用途

说明书

本发明通过实验研究发现了GPR180在动物脏器尤其是肝脏中高表达，小鼠肥胖和糖尿病病理状态下肝脏GPR180基因表达上调。肝脏敲减GPR180后，正常饮食和高脂饮食动物的能量代谢均增强，体内脂肪含量均降低；肝脏敲减GPR180还能改善高脂饮食导致的动物肝脏脂肪变性，降低血浆和肝脏中胆固醇含量，还能改善正常饮食和高脂饮食动物的胰岛素抵抗，提高对胰岛素的敏感。在此基础上，GPR180可以作为非酒精性脂肪性肝病、减肥或减脂、治疗糖尿病、高胆固醇血症的治疗靶点，使用GPR180抑制剂可以制备治疗非酒精性脂肪性肝病、减肥或减体脂、治疗肥胖症、治疗糖尿病、治疗高胆固醇血症的药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及GPR180抑制剂在制备改善糖或脂代谢药物中的用途，特别是GPR180抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fattyliver disease，NAFLD)、减肥减脂、改善胰岛素抵抗药物中的应用。

背景技术

NAFLD是全球慢性肝病日益增长的一个重要病因，其特点是非饮酒因素导致肝脏脂肪沉积过多，可表现为非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver，NAFL)或非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。美国肝病研究协会实践指南通过肝脂肪变性的组织学证据定义了NAFL为单纯性脂肪变性，没有肝细胞损伤；而NASH的组织学特征包括大泡性脂肪变性、炎症以及肝细胞出现膨胀等病理现象。NASH与NAFL相比，NASH具有进展至肝硬化或肝细胞癌症的风险。

目前NAFLD全球患病率约为24％，随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征发病率的上升，NAFLD预计在未来十年将成为肝硬化需要肝移植的主要病因。评估不同地理区域NAFLD患病率发现NAFLD在全球各大洲普遍流行：南美洲(31％)和中东(32％)的发病率最高，其次是亚洲(27％)、北美洲(24％)和欧洲(23％)，而非洲发病率(14％)较低。

NAFLD与2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus，T2DM)之间的关系是复杂的、双向的。NAFLD不仅是T2DM疾病转归的一个结局，也是T2DM的一个致病因素。在其病因中，有观点认为胰岛素抵抗是NAFLD的显著特征同时也是导致NAFLD形成的致病因素。胰岛素抵抗的特点是肝外组织对葡萄糖利用减少，包括脂肪组织和肌肉组织。脂肪组织胰岛素抵抗通过脂肪分解紊乱导致脂肪酸释放过度，从而促使全身胰岛素信号受损。另外脂肪组织与肝脏通过释放的蛋白因子，例如脂联素(Adiponectin)、白细胞介素-6(IL-6)、二肽基肽酶4(DPP-4)等，在胰岛素抵抗方面可能互为因果。其他的一些代谢因素如胆固醇(Cholesterol,CHO)的影响也可以促进NAFLD的发生发展，但是其具体的机制尚不明确。由于胆固醇通过肝脏的流通量很大，而且每天饮食中胆固醇摄入量都会有波动，因此胆固醇的调节始终处于动态平衡的状态。这种平衡包括胆固醇缺乏时会加强胆固醇的合成途径，过多时则加强其排出途径；如果动态平衡发生紊乱可能会导致NAFLD的发生。有研究证据显示，NAFLD患者肝脏胆固醇稳态失调，导致胆固醇积聚，触发Kupffer细胞的炎症反应。但目前，胆固醇性NAFLD还缺乏一个全面的，普遍接受的发病机制概念模型。

NAFLD患者普遍存在血脂异常，血脂呈现高甘油三酯和高胆固醇，是动脉粥样硬化形成的重要致病因素。尤其是低密度脂蛋白胆固醇含量高，高密度脂蛋白胆固醇含量低时，对心血管的损害大。另外临床上通过对NAFLD患者左心室形态和舒张功能的研究，发现与对照组相比左心室结构异常且出现功能障碍，可以看出NAFLD是心血管疾病的风险因素。据一项人群队列统计结果显示，NAFLD与脑出血风险增加和缺血性卒中风险增加相关，这显示了NAFLD是脑中风风险增加的重要风险因素。