[发明专利]N-乙酰半胱氨酸、2-羟丙基-β-环糊精或开环葫芦脲在预防或治疗痛风方面的用途

说明书

本发明公开了N‑乙酰半胱氨酸、2‑羟丙基‑β‑环糊精或开环葫芦脲在预防或治疗痛风方面的用途。N‑乙酰半胱氨酸、2‑羟丙基‑β‑环糊精或开环葫芦脲能够抑制尿酸钠晶体引起的细胞因子IL‑1β的分泌。

技术领域

本发明涉及药学领域，具体涉及N-乙酰半胱氨酸(NAC)、2-羟丙基-β-环糊精或开环葫芦脲在痛风性关节炎预防或治疗方面的新用途。

背景技术

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排出减少，血尿酸增高，导致尿酸钠晶体(MSU)沉积在结缔组织，关节囊、滑囊、软骨等组织中而引发的自限性炎症性疾病，临床常表现为四肢关节反复红、肿、热、痛和严重关节畸形，甚至伴有痛风性肾病等并发症。1990—2017年，全球痛风标准患病率约为7.9‰，我国痛风患病率约为1.1％；同时，痛风的患病率存在地区和性别的差异，近年来患病情况有渐趋上升趋势,致使许多学者越来越重视痛风的治疗研究。已有的对痛风性炎症潜在机制的研究主要集中在NLRP3炎性小体的活化和细胞因子的释放，例如IL-1β、IL-6和TNF-α。临床上现有的治疗痛风的方法通常以缓解急性关节炎的发作，防止复发，纠正高尿酸血症，防止尿酸盐沉积引起的并发症为主要目的。在急性关节炎发作时，主要是消除尿酸盐诱发的炎症反应，推荐的治疗方案有非甾体类抗炎药(NSAIDs),秋水仙碱和糖皮质激素，这些药物的作用机制都是直接抑制已发生的炎症反应，没有从根本上消除引起炎症的原因。在疾病的缓解及防止痛风复发方面，别嘌呤醇、立加利仙、非布司他、丙磺舒等有一定的疗效，这些药物主要作用是抑制尿酸合成或者促进尿酸的排泄，但是，都没有对已经产生的MSU晶体起到抑制作用，同时，在应用的过程中都具有明显的副作用。

发明内容

针对上述现有的技术，本发明通过建立尿酸钠晶体的制备方法，研究不同物化特性的尿酸钠晶体的致病机理，基于其致病机理提出了三种化合物N-乙酰半胱氨酸(NAC)、2-羟丙基-β-环糊精(H-β-CD)或开环葫芦脲在预防或治疗痛风中的新用途。

本发明的技术方案：

N-乙酰半胱氨酸(NAC)、2-羟丙基-β-环糊精(H-β-CD)或开环葫芦脲在预防或治疗痛风的药物中的用途。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)、2-羟丙基-β-环糊精或开环葫芦脲的结构式如下：

进一步的，痛风为急性痛风性关节炎。

进一步的，N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为一种抗氧化剂，能够起到预防痛风发生的作用，使用NAC之后明显抑制了MSU晶体引起的ROS的产生，减弱 NLRP3炎性小体的活化，抑制巨噬细胞细胞因子IL-1β的释放；使用小鼠急性关节炎模型证明，NAC在体内同样能够抑制MSU晶体引起的抑炎性细胞(嗜中性粒细胞)的浸润。

所述NAC进行的细胞实验使用的细胞是PMA诱导的人巨噬细胞系THP-1，细胞的浓度是10-25mM，提前处理细胞30-60min。在小鼠急性痛风性关节炎模型中，NAC提前1h腹腔注射到小鼠体内，使用的剂量是320mg/kg。

进一步的，2-羟丙基-β-环糊精是一类β-环糊精的羟烷基化衍生物，能够起到预防或治疗痛风的作用。2-羟丙基-β-环糊精能够抑制MSU晶体引起的ROS的产生，减弱NLRP3炎性小体的活化，抑制细胞因子IL-1β的分泌同时，使用小鼠急性关节炎模型证明，2-羟丙基-β-环糊精在体内能够抑制炎性细胞(嗜中性粒细胞)的浸润，起到预防痛风的作用。

进一步的，2-羟丙基-β-环糊精进行的细胞实验使用的细胞是PMA诱导的人巨噬细胞系THP-1和小鼠巨噬细胞系J774A.1，2-羟丙基-β-环糊精的使用浓度是 1-3mM，可以与MSU同时处理细胞24h。使用3mM 2-羟丙基-β-环糊精抑制ROS 的产生是通过抑制NADPH氧化酶的作用产生的，进一步抑制了线粒体ROS的产生。2-羟丙基-β-环糊精和MSU混匀之后同时注射到体内。