[发明专利]一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法。本发明所提供的盐酸多西环素溶液剂中多西环素的最高浓度为30％，可与水以任意比例稀释作为盐酸多西环素口服溶液剂使用，溶液自身具有良好的稳定性，且与水混合后的稳定性良好，不影响适口性。本发明所述盐酸多西环素溶液剂克服了现有盐酸多西环素可溶性粉在高浓度溶解时易产生沉淀、溶解不均匀等现象，解决了盐酸多西环素的高浓度溶解问题，适于在实际生产中使用，实用价值高。

技术领域

本发明属于兽药制剂技术领域。更具体地，涉及一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法。

背景技术

据《2019年中国兽用抗菌药使用情况报告》称，兽用抗菌药以混饲途径给药为主，占比61.81％，饮水途径给药占比17.64％。但在2019年，农业部发布194号公告，要求从2020年起在饲料中全面禁止使用除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂，而畜禽细菌性疾病仍然是目前规模化养殖场及个体养殖户在养殖过程中的常见疾病。因此，在传统的饲料加药模式因禁抗令而受到限制的情况下，饮水给药因具有操作简便、快速、应激反应小、起效快、劳动力投入少、可大群投药等优点，逐渐被规模养殖场广泛使用。

盐酸多西环素(Doxycycline hydrochloride，DOX)是一种半合成的四环素类广谱抗生素，与四环素类药物的抗菌谱相似，但其抗菌活性强于土霉素与四环素，是四环素类药物中抗菌活性最强、毒性最小的，主要用于治疗畜禽大肠杆菌病、沙门菌病、巴氏杆菌病、鹦鹉热及支原体引起的呼吸道感染等。

目前，国内市场销售的盐酸多西环素制剂包括盐酸多西环素片剂、盐酸多西环素可溶性粉、盐酸多西环素注射液、颗粒剂、子宫注入剂等。但在现有的盐酸多西环素制剂中，注射剂由于在体内的作用时间短，需要多次对动物反复注射给药，且容易对动物个体造成较强应激刺激，操作繁琐，并不利于群体给药，片剂由于影响药物溶出及吸收等问题同样不利于群体给药，应用最广泛的盐酸多西环素可溶性粉也存在诸多缺点。

盐酸多西环素可溶性粉的给药的方式主要有两种，一种是将可溶性粉直接加到给药桶中，溶解后连接水线直接饮用，此方式只适合小规模使用；另一种是将可溶性粉配成高浓度原液，再配合加药泵以一定比例稀释使用。但在配制高浓度原液时，现有盐酸多西环素在水中的溶解度仅为5％，可溶性粉在水中的溶解度低，在结合加药泵使用时，无法达到与水以任意比例稀释的效果。同时，可溶性粉在高浓度溶解时易产生沉淀、溶解不均匀等现象，后经加药泵的放大作用，浓度误差会更大，从而导致终端给药的浓度不足，起不到治疗作用，长期使用还易产生耐药性，造成用药障碍，并且易滋生细菌，堵塞乳头、水线和加药泵而造成进一步损失。

可与水以任意比例互溶的高浓度盐酸多西环素溶液剂或可解决上述问题，但现有多西环素复方溶液剂等的药物含量较低，较难一次性满足浓度依赖性药物多西环素在实际生产中的需要。例如，中国专利CN110664744A公开了一种盐酸多西环素溶液及其制备方法，但其多西环素含量最高仅为20％。制备盐酸多西环素溶液剂所面临的主要难点有三：其一，盐酸多西环素结构中含有的酚羟基、烯醇基和酰胺基等基团易氧化水解，导致盐酸多西环素在加热条件下，或在溶液中容易氧化分解，极易引起溶液体系发生变色、药物含量降低等现象；其二，在光照等条件下，盐酸多西环素溶液剂中易生成异构体(包括4-表多西环素、6-表多西环素等)，或成为其溶液体系颜色加深的主要原因；其三，虽有研究表明可以利用盐酸多西环素与金属离子络合的特性使其形成络合物，从而提高盐酸多西环素的稳定性，但进一步研究显示，金属离子与多西环素形成的络合物对于药物氧化变色问题并无明显改善。同时，由于四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，形成的金属离子络合物溶解度低，作为口服溶液剂使用时，会影响药物的吸收。盐酸多西环素的不稳定性制约了该药物溶液剂型的制备和应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有上述技术的缺陷和不足，提供一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法。

本发明的目的是提供一种盐酸多西环素溶液剂。

本发明的另一目的是提供一种盐酸多西环素溶液剂的制备方法。