[发明专利]阿格列汀没食子酸盐及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了阿格列汀没食子酸盐及其制备方法与应用，结构式如下式Ⅰ所示，制备方法如下：将没食子酸和阿格列汀以摩尔比1:1~5在有机溶剂中反应1分钟至6小时，反应温度为0~50℃，过滤、减压浓缩后生成产物阿格列汀没食子酸盐。与现有技术对比，本发明阿格列汀没食子酸盐既提高了阿格列汀的水溶解性，又克服了现有阿格列汀苯甲酸盐作用机制单一的缺点，通过引入具有多种药理活性的没食子酸，提高了药物的活性，增加了药物除降糖以外对并发症的防治作用式I。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿格列汀没食子酸盐及其制备方法，以及在在制备治疗糖尿病药物中的应用。

背景技术

氧化应激是引发糖尿病慢性并发症的主要原因之一。糖尿病病人的体内过氧化作用产生的超氧化物和过氧化物会损伤血管内皮细胞，导致其功能障碍，增加血栓形成。过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶(SOD)为抗氧化系统的主要成分，在氧化-抗氧化平衡中起重要作用。MDA是反应体内氧化应激状态可靠稳定的指标，直接反应细胞损伤程度。对糖尿病患者这些指标进行有效的干预，对防治糖尿病并发症具有重要的意义。

没食子酸又称五倍子酸，化学名3,4,5-三羟基苯甲酸（式A），是自然界分布很广的一种有机酸，主要存在于茶叶、五倍子、塔拉、没食子等植物中，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化、心血管保护等作用（中国药师 2004年第7卷第10期）。另有研究表明，没食子酸对α-葡萄糖苷酶和葡萄糖吸收具有抑制作用，是一种竞争性的α-葡萄糖苷酶抑制剂（药物研究2011年第20卷第21期）。

阿格列汀（Alogliptin，式B）是日本武田制药研发的一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂（商品名：尼欣那），2010年4月在日本批准用于治疗2型糖尿病。该类药物在体内能够抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，从而葡萄糖依赖性地促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，由此降低高血糖。

成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一，特别是对于脂溶性药物，成盐通常可以大大提高水溶性。为降低副作用，目前阿格列汀采取苯甲酸盐形式，但苯甲酸本身不具有抗糖尿病作用，使得阿格列汀存在作用机制单一的特点，临床上作为三线药物使用，常与其它降糖药物联用。

另外，糖尿病发病机制复杂，单纯降血糖一项指标，就有多种不同作用机制的药物，如糖苷酶抑制、胰岛素增敏剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等。而糖尿病的治疗不仅是降低血糖，更重要的是还需要对并发症进行治疗，目前的阿格列汀苯甲酸盐形式不具备并发症的防治作用。

发明内容

本发明是为解决上述技术问题进行的，提供了阿格列汀新的盐形式——阿格列汀没食子酸盐、其制备方法，以及在制备治疗糖尿病药物中的应用。

针对阿格列汀苯甲酸盐作用机制单一且不具备并发症防治作用的缺陷，本发明设计了阿格列汀没食子酸盐，以具有药理活性的没食子酸替代苯甲酸，既保持阿格列汀的成药性，又可以通过引入具有多种药理活性的没食子酸，而提高药物的活性，增加药物除降糖以外对并发症的防治作用。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的第一方面，提供了阿格列汀没食子酸盐，其化学结构式如式Ⅰ所示：

本发明的第二方面，提供了该化合物的制备方法，其反应流程式如下：

制备流程如下：将没食子酸和阿格列汀以摩尔比1:1~5在有机溶剂中反应1分钟至6小时，反应温度为0~50℃，过滤、减压浓缩后生成产物阿格列汀没食子酸盐。