[发明专利]一种哌拉西林酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种哌拉西林酸的制备方法。该方法以二氯甲烷为溶剂，4‑乙基‑2,3‑双氧哌嗪、三甲基氯硅烷、三乙胺和三光气经酰化反应制备得到4‑乙基‑2,3‑双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷溶液，将料液中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷以及其他挥发性杂质蒸干，得到的固体用无水丙酮溶解去除三乙胺盐酸盐，避免了二氯甲烷、三甲基氯硅烷、三乙胺盐酸盐进入后续反应，得到4‑乙基‑2,3‑双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，再通过滴加的方式与氨苄西林反应一步结晶制得哌拉西林酸成品，过程更简短，且引入溶剂种类更少，从而达到提高产品质量的目的，且产品总收率提高11％以上。

技术领域

本发明涉及一种哌拉西林酸的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

哌拉西林酸，最初由日本富山化学工业株式会社开发，是一种半合成青霉素类抗生素，为广谱抗菌药，又名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸一水合物，其对革兰阳性菌、大肠杆菌、梭菌等具有良好的抗菌性，其结构如下：

目前，大部分哌拉西林酸的制备方法是：以二氯甲烷(DCM)为溶剂，4-乙基-2,3-双氧哌嗪、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙胺和三光气经酰化反应制备4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯，然后在碳酸氢钠存在下，4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯再与氨苄西林进行缩合反应得到哌拉西林酸，其反应方程式如下：

该工艺反应条件温和，但酰化反应得到的4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的二氯溶液中存在三甲基氯硅烷、三乙胺盐酸盐等杂质，再进行后续反应时，三甲基氯硅烷遇水生成六甲基硅醚，而三乙胺盐酸盐也会消耗氨苄水溶液的碱，因此不仅增加了反应后处理污水的费用，而且影响产品质量和收率。并且缩合反应完成后再加入盐酸调pH酸性，然后采用混合溶剂(水和乙酸乙酯)结晶，导致产品中二氯甲烷、硅醚、三乙胺、乙酸乙酯等多种有机溶剂残留，对产品质量不利。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种哌拉西林酸的新的制备方法。该方法在制备得到的4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷溶液的基础上，将二氯甲烷以及其他挥发性杂质蒸干，得到的固体用无水丙酮溶解，过滤掉三乙胺盐酸盐，得到4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，再通过滴加上述溶液的方式与氨苄西林反应后加入稀盐酸酸化一步结晶得到哌拉西林酸成品。该制备方法中能通过丙酮溶解酰氯的方式提高酰氯纯度与质量，进而达到提高哌拉西林酸产品质量的目的，不仅过程简单，且引入到成品中的有机溶剂仅有丙酮和乙酸乙酯，更有利于提高产品质量。

本发明的技术方案是：一种哌拉西林酸的制备方法，包括：1)酰化：以二氯甲烷为溶剂，4-乙基-2,3-双氧哌嗪、三甲基氯硅烷、三乙胺和三光气经酰化反应制备4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯；2)缩合：在碳酸氢钠存在下，4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯再与氨苄西林进行缩合反应得到哌拉西林酸，其特征是，

所述步骤1)将酰化反应后的4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液先抽滤掉滤渣，然后将其中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷等挥发性杂质蒸干，将蒸干后的固体用丙酮溶解，过滤出溶液中的三乙胺盐酸盐，得到4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液；

所述步骤2)在碳酸氢钠存在下，通过滴加4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液的方式与氨苄西林反应，期间控制pH 7.0-8.0；反应完毕后，采用稀盐酸调节pH1.5-2.5后结晶制得哌拉西林酸。

进一步的，步骤1)酰化过程中，按摩尔比计，4-乙基-2,3-双氧哌嗪：三甲基氯硅烷：三乙胺：三光气＝1:(1.00-1.05):(1.01-1.06):(0.3-0.5)，优选摩尔比1:1.02:1.03:0.3。