[发明专利]萘醌类衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了萘醌衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述萘醌类衍生物为兰雪醌或5,8‑二羟基‑1,4‑萘醌，结构式如式(I)、式(II)所示。本发明通过试验发现，化合物兰雪醌和5,8‑二羟基‑1,4‑萘醌对破骨细胞的分化具有直接而显著的抑制作用。因此可以作为破骨细胞分化抑制剂类药物，用于治疗破骨细胞分化引起的各类疾病，如骨质疏松症、癌症的骨转移和抗骨关节炎等。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及萘醌类衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。

背景技术

破骨细胞是一种由单核髓系造血干细胞分化而来的多核巨细胞。破骨细胞是目前发现的唯一种具有骨质吸收功能的细胞，在骨骼的形成、发育、重建和骨量的调节方面起着关键作用。

破骨细胞功能亢进，则骨吸收增加，导致骨量流失，会引起骨退行性病变如骨质疏松症、癌症的骨转移、关节炎等疾病；流行病学研究显示，在年龄大于50岁的人群中，约有50％的女性和30％的男性将会经历一次骨折，甚至有高达75％的患者失去独立生活的能力，而骨折所带来的以经济负担预计到2050年将高达1315亿美元。骨质疏松所致的髋骨骨折，已经成为继肿瘤、糖尿病之后老年致死的第三大因素。骨质疏松已经成为威胁人类健康公共社会问题。

然而，目前尚有的抗骨质疏松药物不能满足临床需求。主要原因是新药研发滞后，药物种类少，且存在着明显不足。骨质疏松患者普遍骨质水平低，骨吸收速度远远大于骨形成的速度。破骨细胞是目前认为具有骨吸收功能的唯一的细胞，因此，抑制破骨细胞分化是抗骨质疏松的主要策略。目前，临床上骨吸收抑制剂主要有双磷酸盐类药物如乙醇酸膦酸盐，氯膦酸盐，帕米膦酸，卤素磷酸盐，磷酸艾伦，利塞膦酸钠，磷酸唑来膦，伊班膦酸钠等和雌激素受体调控剂如他莫昔芬，托瑞米芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，巴多昔芬，依普黄酮等。上述药物虽然能在一定程度上阻止骨密度下降，但不能显著降低非典型性骨折的风险，而且存在着不同程度的副作用，如双膦酸盐类药物会引起骨脆性增加、下颌骨坏死，雷洛昔芬会引起静脉栓塞。因此开发新的药物，以解决当前临床用药无法满足治疗需求的问题具有重要的意义。

核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子-κB受体活化因子(RANK)信号通路是破骨细胞形成的关键信号通路，并且在维持破骨细胞的结构、生存和功能发挥重要的作用。RANKL是目前研究发现的可以诱导破骨细胞分化的最重要的分子。RANKL与受体RANK结合，激活其下游的信号传导通路使破骨细胞表达相应的特异性基因，以促进破骨细胞的分化、活化，抑制破骨细胞的凋亡。如今RANKL已经成为骨质疏松抗吸收药物开发的热门靶点。2010年它的单克隆抗体药物地诺单抗(Denosumab，商品名Prolia)最为新型的骨吸收抑制剂被FDA批准成功上市。2016年全球销售额达到为31.64亿美元，同比上一年增长了5.26％。最新的临床试验研究显示：与双磷酸盐类相比，Denosumab治疗后骨密度水平在治疗的各个阶段都高于双磷酸盐。随着用药时间的延长，双磷酸盐类药物骨密度不再提升，但Denosumab治疗组依然具有提高骨密度的能力。可见，靶向RANKL在抑制骨吸收方面的成药性已经获得了肯定。但RANKL单克隆抗体除了价格昂贵之外，还存在感染风险增加、高血钙、下颌骨坏死、甚至停药后骨量流失加剧等严重副作用。因此寻找具有抑制由RANKL诱导产生的破骨细胞抑制活性的活性小分子药物，将有望解决当前骨质疏松治疗药物存在的问题。

发明内容

本发明基于RANKL诱导的破骨细胞分化模型发现新的抗骨质疏松药物，提供了萘醌衍生物用于制备破骨细胞分化抑制药物。

本发明发现萘醌类化合物兰雪醌和5,8-二羟基-1,4-萘醌可以在没有细胞毒性的浓度下剂量依赖性的抑制RANKL诱导破骨细胞分化(图1和图3)，抑制IC₅₀值分别为0.67μM和1.63μM，细胞毒性CC₅₀分别为5.14μM和18.37μM。表明化合物兰雪醌和5,8-二羟基-1,4-萘醌具有很好的破骨细胞分化抑制活性。