[发明专利]一类新型四吡咯化合物及其应用

说明书

本发明涉及一类新型水溶性类新型亲水性好、易于配制成注射液、制备工艺简单易行的中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其制备方法。其中X＝H,Cl,Br,或I；R为间位或者对位基团，R＝‑N(R₁)₂；R₁＝‑(CH₂)_nCOOH,n＝1‑6；R₂＝2H,Zn。本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，尤其是涉及一类新型亲水性好、易于配制成注射液的中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其制备方法和在医药领域的应用。本发明制备的中介二(二取代氨基)苯基卟吩光敏剂，具有显著的光动力活性，皮肤光毒副作用低，可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的药物。

技术领域

本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类结构稳定、制备方法简便、亲水性好、易于配制成注射液的中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其在医药领域的应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种新颖的治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、鲜红斑痣等多种疾病的方法。光敏剂进入人体后，在一定波长的外源光照射下，从基态转变为激发态，产生自由基和活性氧(ROS)，从而可对病灶细胞造成直接损伤，此外还可损伤病灶周边的血管，从而阻断病灶营养物质的供应而造成间接损伤。与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，PDT具有疗效好、毒性小、选择性高和适用性广泛等优点。

光敏剂、特定波长的光和氧分子是光动力治疗不可或缺的三个要素，其中，光敏剂作为光动力治疗三要素的核心，在整个PDT中起着主导作用。卟吩姆钠(光敏素II)是第一个上市的光敏药物，具有显著的光动力作用，被批准用作治疗膀胱癌、食管癌、肺癌等。该药物为血卟啉类四吡咯化合物的混合物，在生产与应用过程中发现该药物存在一些突出的问题，如组成成分组分复杂、各组分含量不够确定、生产过程中质量较难控制，以及有的组分在人体内代谢缓慢，容易引起皮肤光毒作用，使用后患者需避光四周以上等(Photodyn.Ther.,2004,1,279-293)。

为克服卟吩姆钠的缺点，人们对四吡咯化合物进行了结构改造，开发了结构明确、组分较少或单一、副作用较小的新光敏药物，如维替泊芬用于治疗视网膜黄斑变性、替莫泊芬用于治疗肿瘤等。但这些药物仍存在一些缺陷，如维替泊芬有四个异构体，制备过程中分离纯化非常困难、价格昂贵；替莫泊芬稳定性较差，易被氧化，且制备过程中产物与原料性质过于接近，难以分离纯化，从而难以制备所需的高纯度原料药。此外人们还研究了多种不同结构的卟吩衍生物。这些光敏剂通常是高度疏水的，亲水性太小，难以配成注射剂，限制了静脉给药的开展(Photochem.Photobiol.2011,87,1240-1296)。这些缺点与问题迫使人们进一步去寻找结构稳定、制备方法简便、亲水性好、易于配制备成注射剂的新型高效、皮肤光毒性低的单体光敏药物。