[发明专利]咖啡因衍生的氮杂环卡宾钯配合物及其合成方法与催化应用

说明书

本发明属于化学合成与金属有机催化技术领域，具体涉及一类咖啡因衍生的氮杂环卡宾钯配合物及其合成方法与催化应用。涉及顺式螯合配位的双卡宾配合物和季铵盐修饰的内盐型单卡宾配合物。双卡宾配合物以茶碱、1,3‑二溴丙烷和氮杂环为原料，经桥连二唑、二价季铵盐等中间体再与醋酸钯反应生成。在不对称二价季铵盐的去质子化与配位过程中，因咖啡因季铵盐骨架具有更好的酸性，其卡宾优先生成并与钯配位，生成了由苯并咪唑、咪唑、吡唑季铵盐修饰的内盐型单咖啡因卡宾配合物。上述配合物的制备不仅拓展了咖啡因衍生氮杂环卡宾的配位化学，更为高活性过渡金属催化剂和高活性金属药物提供了潜在的候选配合物。

技术领域

本发明属于化学合成与金属有机催化技术领域，具体涉及一类咖啡因衍生的氮杂环卡宾钯配合物及其合成方法与催化应用。

背景技术

氮杂环卡宾(NHC)是金属有机化学中最先进的配体之一，它使金属中心在催化、光电材料、药物等方面表现出优异的性能。另外，NHC还具有成本低、制备简单、毒性小、稳定性高等优点，在一定程度上代替了叔膦配体被广泛应用于各类催化反应中。

咖啡因(Caffeine)是黄嘌呤、茶碱衍生的一种生物碱，广泛存在于咖啡、可可和茶叶等植物的浆果、种子和叶片中，在人类和动物的代谢中间体中也有发现，表现出兴奋中枢神经等生理作用。咖啡因结构中含有一个咪唑环，被当作构建NHC的前驱体，经烷基化、脱质子化即可实现C8与过渡金属的配位。Picquet和Casini等[Inorg.Chem.2014,53,2296-2303]发现咖啡因衍生的bisNHC-Au配合物对卵巢癌细胞A2780/R具有良好的细胞毒性，其半抑制浓度(IC₅₀)值为15.6μM，是顺铂(IC₅₀＝35μM)的二分之一，更重要的，这类NHC金属药物对健康细胞(HEK-293T)的毒性很弱，因此是克服顺铂类药物毒副作用的潜在金属药物。Philiips和Willans等[Dalton.Trans.2015,44,7563-7569]合成了一系列咖啡因衍生的NHC-Ag配合物，具有广谱抗癌活性，对恶性黑色素瘤(A375)、结肠直肠癌(HCT116)、结肠直肠腺癌(HT-29)、宫颈鳞状细胞癌(SiHa)、和胶质母细胞瘤(U-87MG和U-251)等均表现出一定的抑制作用。

由此可知，咖啡因是制备具有生理活性的NHC配合物的有效前体，然而，由于其骨架上存在两个吸电子的羰基，N9的季铵化常常遇到困难，因而咖啡因的结构多样性比经典NHC要少得多。目前为止，大多数咖啡因衍生的NHC仅作为一种未修饰的单齿配体进行配位，参与螯合配位或由功能基团修饰的咖啡因衍生物则鲜见报道。此外，鉴于其生物学性质，咖啡因的研究主要集中在药物活性的探索上，催化活性的研究仍相对较少。

发明内容

为了拓展咖啡因衍生氮杂环卡宾配合物的结构多样性，本发明旨在设计合成咖啡因衍生NHC参与的顺式螯合双卡宾-钯配合物，其合成路线为首先制备烷基桥连的二价咖啡因前体季铵盐，再经去质子化、金属配位生成目标配合物。在金属化过程中，由不对称二价盐参与的反应意外分离到了内盐型的、由季铵盐修饰的单咖啡因衍生NHC钯配合物。所得配合物在芳基卤化物的氰基化反应中均表现出一定的催化转化作用，其中，内盐型配合物更是由于其季铵盐修饰基团带来的额外相转移催化作用，催化表现更为突出。

本发明二价季铵盐的合成方法为：以茶碱和1,3-二溴丙烷为原料，在碱存在的条件下，加热(60℃)反应12小时，当茶碱与1,3-二溴丙烷的比例为2:1时，分离到对称的丙基双茶碱(1)，添加过量的1,3-二溴丙烷则生成了溴丙基茶碱(2)。溴丙基茶碱(2)和其他氮杂环在钠化氢存在下混合搅拌，合成了不对称的N^N二唑前体(3-5)，再经与碘甲烷反应制得卡宾前体季铵盐(6-9)。合成路线如下：