[发明专利]一种索非布韦中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种索非布韦中间体的合成方法，它包括以下步骤：(1)还原剂的制备：二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠、六甲基二硅氮烷与溶剂混合均匀后，在‑27～‑18℃的条件下进行搅拌反应，得到含还原剂的溶液；(2)中间体的制备：将化合物II与溶剂混合均匀，向其中缓慢滴加步骤(1)中得到的含还原剂的溶液，滴加完毕后在‑20～‑15℃的条件下进行搅拌反应，制备中间体化合物I，合成路线如下。采用本发明的还原剂制备中间体化合物I，收率和纯度高，收率达到98％以上，纯度达到99％以上。此外，六甲基二硅氮烷可以回收再利用，整个反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合索非布韦中间体I的工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体的合成方法。

背景技术

索非布韦是经FDA批准上市的新型丙型肝炎病毒(HCV)特异性核苷酸类似物(NS5B)聚合酶抑制剂，临床用于治疗慢性丙型病毒性肝炎。

化合物I是索非布韦合成过程中重要的中间体，中文名称为2-苯甲酸甲酯基-3-苯甲酰氧基-4-氟-4-甲基-5-羟基-四氢呋喃，化学结构式为：

中间体I通过中间体II还原制备，目前现有技术中(如WO 2013/178571 Al)大都采用二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(又称红铝)为还原剂，其反应路线如下：

但是也存在以下问题：首先，所使用的还原剂用量大，且红铝价格较贵，增加了原料成本；其次，红铝的还原能力较强，会使中间体I进一步还原得到副产物，产物较杂，后处理比较复杂，增加了工艺成本。

为了降低其还原能力，提高中间体I的选择性，专利CN107540640A报道了一种改性还原剂及其制备方法和应用，其中，改性还原剂由有机胺与红铝混合而成，例如，有机胺为二乙胺或环己胺，在该还原剂的作用下，由中间体II作为原料还原制备中间体I时，产物收率较低，纯度不高。

专利CN104987355A也报道了一种改性还原剂用于另一种索非布韦中间体化合物的合成方法，合成路线如下：采用三氟乙醇处理红铝制成的还原剂，使得中间体XII作为原料还原制备中间体XIII时，产物收率不高，且会产生含氟废液，不易处理，污染环境。

因此，针对现有技术中存在的缺陷，探索出一种新的还原剂，用于中间体I的合成方法中，使得合成路线简单、成本低、收率高、纯度高且环境友好等优点，具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种索非布韦中间体的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种索非布韦中间体的合成方法，它包括以下步骤：

(1)还原剂的制备：二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、六甲基二硅氮烷与溶剂混合均匀后，在-27～-18℃的条件下进行搅拌反应，得到含还原剂的溶液；其中，六甲基二硅氮烷的结构式如下：

(2)中间体的制备：将化合物II与溶剂混合均匀，向其中缓慢滴加步骤(1)中得到的含还原剂的溶液，滴加完毕后在-20～-15℃的条件下进行搅拌反应，分液、萃取和浓缩，得到中间体化合物I；具体合成路线如下：

其中，

在步骤(1)中，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:0.8～1.5；

在步骤(2)中，化合物II与步骤(1)中二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为0.5～0.8:1。