[发明专利]（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法

说明书

本发明涉及一种(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法，具体公开一种以雷公藤内酯酮(式II化合物)作为原料，经氧化、还原得到(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇(式I化合物)纯品的方法。该方法原料来源简单且稳定、后处理操作简单、易于工业化。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法。

背景技术

(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇片(商品名：雷腾舒)是上海医药集团股份有限公司开发的化学药新药，系由雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的化合物。非临床研究表明雷腾舒具有良好的免疫抑制作用，在关节炎疾病动物模型中产生显著性疗效，同时亦具有稳定的药代动力学参数。预期雷腾舒以类风湿性关节炎为临床适应症，能发挥较好的疗效，符合安全、有效、质量可控的治疗药物标准，为广大的类风湿性关节炎患者提供一种有效的治疗途径。

目前，制备(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的方法有如下几种：

方法(1)：CN1511838A公开了以雷公藤内酯酮作为原料，经氧化得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮，再经羰基还原得到非对映异构体混合物，将非对映异构体混合物经柱层析分离后得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇纯品。

该方法缺点在于合成方法的第二步骤(即实施例2)没有手性选择性，最终得到的是手性异构体混合物，其中目标手性与非目标手性异构体的比例大致为1:1，该混合物只能通过制备分离以得到目标手性结构，导致该路线总收率低(约为30％)，且后处理操作需要柱层析分离，不能满足工业化要求。

方法(2)：WO2005/000291A1公开了一种直接由手性纯的雷公藤甲素为原料，经过一步氧化得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇。但是该方法收率太低(约46％)。

方法(3)：CN110759929为了提高收率，公开了一种由手性纯的雷公藤甲素为原料，经过保护、氧化、脱保护三步获得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的方法。该方法收率大大提高，各步骤操作具备工业化放大可能。

然而，方法(2)和(3)虽然避免了方法(1)中使用色谱柱分离过程的缺点，但是因为均以手性纯的雷公藤甲素为起始物料。然而，雷公藤甲素基本为天然提取物，价格极高(4000元/克)，且来源不稳定。雷公藤全根中雷公藤甲素的含量为0.0018％，因此几乎不可能大批量持续获得，不能满足未来临床用药需求。而且，雷公藤甲素毒性极大，合成操作过程对劳动人员保护及环境保护要求极高。方法(2)(3)合成过程中以雷公藤甲素为起始物料，工艺安全风险较大，对生产车间、设备要求极高，生产成本上升。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料来源简单且稳定、后处理操作简单、易于工业化的(5R) -5-羟基雷公藤内酯醇的合成方法。

本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在惰性溶剂中，在氧化剂存在下，将如式II所示的化合物进行氧化反应，从而形成式III所示化合物；

(2)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式III所示化合物进行还原反应，从而形成式I所示化合物；所述还原剂不为硼氢化钠。

在一实施例中，步骤(1)为：在惰性溶剂中，在氧化剂存在下，将如式II所示的化合物进行氧化反应，从而得到含有式III所示化合物的粗品。

在一实施例中，步骤(1)中，氧化反应结束后，反应混合物过滤，滤液浓缩后在有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷等)和水中分液，然后浓缩有机相，从而得到含有式III 所示化合物的粗品。