[发明专利]一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法

说明书

本发明公开一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，包括以下步骤：S1、制备羟基磷灰石；S2、制备软膜材料PEG‑PSI；S3、将待递药物与备羟基磷灰石在溶液中进行混合，再加入溶解于注射用二甲基甲酰胺的PEG‑PSI，混合均匀后，将制剂高速离心；S4、洗涤后，重新混悬于纯水中，进行冷冻干燥，得终产品。本发明以不同分子量聚乙二醇修饰的聚丁二酰亚胺作为有机衣膜材料，以羟基磷灰石作为载药核心，对药物进行吸附，通过聚丁二酰亚胺对羟基磷灰石的包覆作用形成具有“硬核软膜”结构的纳米制剂形态，提高了纳米制剂载药量，避免纳米制剂的突释，降低纳米粒子的聚集，提高了物理化学稳定性。

技术领域

本发明涉及领域，具体的是一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法。

背景技术

癌症是对人类生命造成威胁的主要疾病之一。世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)2014年发布的《世界癌症报告》预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，将逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。诸如RNA类基因药物的崛起，为很多难以治愈的癌症，带来了希望。随着基因检测技术的日臻成熟，此类药物的设计与合成变的越发容易。但由于RNA类药物在体内极易被核酶发现降解且细胞透过率低，很难到达细胞内发挥药效，因此，将其递送至细胞内的载体技术至关重要。

近年来，光敏、热敏、磁敏、仿生响应性、多嵌段自组装体系等越来越多的新型智能型纳米材料被设计合成并应用于药物的递送研究当中，这些纳米材料从设计理念到动物体内实验都表现优异，极大的丰富了药剂学的前沿研究领域，大大提高了国内药剂学的研究水平。但从产品的设计研发到能够在上市制剂中的实际应用，还需要解决所设计合成材料的生产工艺是否简单易行、易于放大，杂质与质量是否可控，灭菌难易程度，产品物理化学稳定性，人体内安全性等问题，这就是制剂辅料的功能性研发与实际应用间的矛盾所在，功能性多的制剂辅料往往在结构与制备上较为复杂，难以放大生产与质量控制，这也是为什么处于前沿研究的新型纳米材料数量众多，但后续能在临床中应用的却寥寥无几的原因之一。

发明内容

为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，以不同分子量聚乙二醇修饰的聚丁二酰亚胺作为有机衣膜材料，以羟基磷灰石作为载药核心，对药物进行吸附，通过聚丁二酰亚胺对羟基磷灰石的包覆作用形成具有“硬核软膜”结构的纳米制剂形态，起到了提高纳米制剂载药量，避免纳米制剂的突释，稳定药物释放，以及降低纳米粒子的聚集，提高物理化学稳定性等作用。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，包括以下步骤：

S1、制备羟基磷灰石；

S2、制备软膜材料；

S3、将待递送药物与备羟基磷灰石在溶液中进行混合，再加入溶解于注射用二甲基甲酰胺的软膜材料，混合均匀后，将制剂高速离心；

S4、洗涤后，重新混悬于注射用水中，进行冷冻干燥，得终产品。

进一步优选地，软膜材料为聚丁二酰亚胺或经聚乙二醇共价修饰聚丁二酰亚胺，制备方法包括以下步骤：

(1)在反应器中加入L-天冬氨酸、磷酸和去离子水，将混合物在减压加热至160-180℃，反应30-90min；

(2)反应完成时，将温度降低至90-110℃，并加入N，N-二甲基甲酰胺溶解残余物，将溶液在室温、搅拌及超声条件下，缓慢滴入去离子水中；

(3)过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，得聚丁二酰亚胺，干燥，备用；