[发明专利]NMN联合CD38抑制剂在制备预防或治疗阿霉素所致心脏毒性药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了NMN联合CD38抑制剂在制备预防或治疗阿霉素所致心脏毒性药物中的应用，其中NMN和CD38抑制剂的剂量比为0.1–100：1，通过NMN联合CD38抑制剂78c与抗肿瘤药物阿霉素联合使用时，NMN可以有效提高心脏NAD含量，显著减弱DIC，改善心功能，进而解除阿霉素临床应用的限制，为新药研发和创新疗法提供基础。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及NMN联合CD38抑制剂在制备预防或治疗阿霉素所致心脏毒性药物中的应用。

背景技术

以阿霉素(Doxorubicin，DOX)为代表的蒽环类药物是一类重要的化疗药物，被广泛应用于实体和血液系统恶性肿瘤的治疗，如乳腺癌、急性白血病、淋巴瘤等。然而，阿霉素引起的心脏毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity，DIC)严重限制了它的临床应用。尽管新型脂质体阿霉素提高了对肿瘤的靶向性，但是仍然没有彻底消除其引起的心脏毒性，阿霉素引起的充血性心力衰竭一旦发生，致死率高达50％。目前没有DIC有效治疗措施，右丙亚胺是现在FDA唯一批准的用于预防DIC的药物，但是其欠佳的效果和产生的副作用迫使人们不断寻找新型有效的防治药物。

阿霉素引起的心脏毒性机制主要包括线粒体损伤、细胞核DNA损伤、活性氧大量产生等。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)是细胞代谢过程中的重要辅酶，参与线粒体电子转递体，是体内很多脱氢酶的辅酶，在维持线粒体稳态和细胞核损伤修复的过程中发挥重要作用。大量临床前研究表明，细胞内NAD水平的降低促进了衰老以及多种疾病的进展，例如神经退行性疾病、糖尿病、缺血性心脏病、心力衰竭等。通过外源补充NAD或者内源性激动NAD合成可以有效延缓衰老，防治多种疾病，最新研究还发现NAD稳态失衡促进了DIC发生，提高心脏NAD水平可以减少DIC。因此，NAD有望成为防治DIC以及其他疾病的重要靶点。

鉴于NAD的不稳定性，目前主要采用NAD前体物质烟酰胺单核苷酸(Nicotinamidemononucleotide，NMN)来补充NAD，尽管大量动物研究证实通过NMN提高组织NAD水平的可行性。但是，近期临床研究发现人体补充NMN并没有显著提高组织的NAD水平，NAD补充效率过低大大削弱了NAD在防治疾病中的作用，从而限制其广泛的临床应用。尤其在疾病状态下，NAD降低主要原因之一是受到CD38、PARP、Sirtuin等水解酶降解，其中CD38是降解NAD最主要的酶，研究表明NMN也可被CD38直接降解，阻碍其向NAD的转化。因此，在补充NAD的同时抑制NAD降解，将会极大提高NAD补充效率，提高NAD防治疾病的效率。

发明内容

发明人的前期研究发现阿霉素会引起全身血管内皮细胞高表达CD38，CD38严重消耗心脏等主要脏器组织的NAD，参与DIC发生，尽管外源补充NMN可以提高心脏组织NAD水平，但其对心功能的改善远未达到理想效果。基于此，本发明首次提出NMN联合CD38抑制剂在制备预防或治疗阿霉素所致心脏毒性药物中的应用，通过提高心脏组织NAD摄取效率，从而减轻阿霉素引起的心脏毒性，为新药研发和创新疗法提供基础。

优选地，NMN和CD38抑制剂的剂量比为0.1–100：1。

另一方面，本发明还提出NMN联合CD38抑制剂在制备蒽环类抗肿瘤药物心肌保护剂中的用途。

优选地，所述蒽环类抗肿瘤药物为阿霉素。

再一方面，本发明还提出一种用于抗肿瘤的化疗药物，含有阿霉素和所述NMN联合CD38抑制剂。