[发明专利]甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用

说明书

本发明提供了甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物其包括甲磺酸达比加群酯和环糊精。本发明的甲磺酸达比加群酯包合物能够有效提高药物的溶解度，比甲磺酸达比加群酯的溶解度提高2‑5倍，生物利用度提高，避免使用有机酸肠胃刺激小。该方法可连续化加工，生产效率高，工艺重现性好，市场化前景好。

本申请要求享有下列在先申请的优先权权益：2020年11月27日向中国国家知识产权局提交的申请号为202011363686.2，名称为“甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用”的中国发明专利申请。上述在先申请的全文通过引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。

背景技术

达比加群酯是一种新型的口服抗凝药物，其结构式如式Ⅰ所示。口服吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

与传统口服抗凝药物华法林相比，达比加群酯具有不良反应发生率低，无需常规监测，治疗窗宽，不受饮食影响等优势。

达比加群酯口服后吸收迅速，达峰时间约为1～2h，但其口服生物利用度仅为3％～7％。该化合物在水性溶液中的溶解度呈现pH依赖性，在酸性溶液中溶解度高，在pH4.0条件下几乎不溶。达比加群酯在人体内生物利用度低。

专利US9925174公开了达比加群酯胶囊的处方工艺，为含有酒石酸丸芯的微丸胶囊，通过有机酸提供酸性微环境增加药物溶解度，但制备工艺复杂，且研究表明，该市售制剂的生物利用度仅为3％～7％。现有技术中有关达比加群酯胶囊的制剂，多数通过有机酸提供酸性微环境，但对胃肠道刺激性大且肠道中生物利用度低。因此，寻找胃肠道刺激性低、稳定性高、溶解度高、体外溶出及体内生物利用度高的达比加群制剂是目前急需解决的技术难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了解决现有技术中达比加群制剂药物溶解度不高、生物利用度低、需要用到有机酸胃肠道刺激性大等缺陷而提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。本发明的甲磺酸达比加群酯包合物能有效提高药物的溶解度，从而提高生物利用度，而且避免使用有机酸能够减少药物对胃肠道的刺激性。该方法可连续化加工，生产效率高，工艺重现性好，市场化前景好。

本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物其包括甲磺酸达比加群酯和环糊精。

本发明中，所述的环糊精优选α-环糊精、β-环糊精、γ环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，进一步优选羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基-β-环糊精。

本发明中，所述的环糊精与所述的甲磺酸达比加群酯的摩尔比值优选0.1～100，进一步优选0.2～10，再进一步优选0.3～5，例如1或2。

本发明中，所述的甲磺酸达比加群酯包合物，优选由甲磺酸达比加群酯和环糊精组成。

本发明中，所述的甲磺酸达比加群酯包合物还可以进一步包括pH值调节剂、增溶剂和助溶剂。

本发明还提供了本发明还提供了所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将甲磺酸达比加群酯与环糊精进行包合，得到所述的甲磺酸达比加群酯包合物即可。

所述的甲磺酸达比加群酯包合物可以采用本领域中的常规包合条件进行，本发明中优选以下包合条件：