[发明专利]作为前列腺素EP4受体拮抗剂的酰胺衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一系列式I酰胺衍生物或其医药上可接受的盐及其作为前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂的用途。本文描述式I酰胺衍生物的制备，其中G、X、Rsubgt;1/subgt;、Rsubgt;2/subgt;、Rsubgt;3/subgt;、Rsubgt;4/subgt;、Rsubgt;5/subgt;、Rsubgt;6/subgt;和A环如本文定义，并公开其用途。本发明还涉及式I或作为EP4拮抗剂的医药上可接受的盐及其在癌症和免疫相关疾病中的用途，包括但不限于减轻疼痛、炎症和其他炎症相关疾病如关节炎，以及治疗癌症如乳腺癌，结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及作为前列腺素EP4受体拮抗剂的酰胺衍生物及其用途。

背景技术

前列腺素是一组具有生物活性的脂类化合物，是疼痛、发热和其他炎症或细胞膜损伤相关症状的介质。

前列腺素E2(PGE2)是炎症中主要的二十烷类衍生物，它参与多种生物学过程，包括炎症、疼痛、发热、肾功能、粘膜完整性、痛觉过敏、子宫收缩、骨代谢、血小板功能，血管生成与肿瘤生长和癌症(Trends in Molecular Medicine 2012；18:233–43)。环氧化酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素PGD2、PGE2，PGF2a、前列腺素PGl2和血栓素TXA2的重要酶。前列腺素通过激活7个G蛋白偶联受体(GPCRs)发挥作用，EP1、EP2、EP3和EP4是PGE2介导的激活受体。EP4受体是七个细胞膜膜受体之一，其激活通常与细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平的增加有关，从而引发多个下游事件。PGE2有助于促炎性免疫反应；然而，PGE2被认为是许多实体瘤形成的免疫抑制环境中的重要成分(Whiteside,Expert Opinion in BiologicalTherapy,2010.10,1019-1035)，肿瘤微环境中持续的水平促进肿瘤的积聚增强多种免疫抑制细胞的活性，包括与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、Treg细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)，从而促进肿瘤免疫逃逸。越来越多的证据表明，通过EP4升高cAMP水平是导致免疫细胞免疫抑制的主要信号通路。

前列腺素E受体亚型EP2和EP4通过不同的信号模块促进Thl和Thl 7淋巴细胞的分化和扩张(Nature Medicine,2009,15,633-640；Eur.J.Immunol 2009,39,1301-1312)。如有文献报道了前列腺素E2与白细胞介素23协同作用有利于人类Thl7的扩张(Blood，2008，112，3696-3703)、前列腺素E2通过环腺苷酸和EP2/EP4受体信号调节Thl7细胞的分化和功能(J.Exp.Med.2009,206,535-548)、前列腺素E2(PGE2)通过活化的EP4受体发挥细胞因子放大系统的作用，例如白介素-6(IL-6)，并诱导促炎性T-辅助淋巴细胞(Th1)的分化和扩张(Yokoyama et al.,Pharmacol.Rev.2013,65:1 0 10-52)。

COX2和PGE2的高水平表达与肿瘤转化、细胞生长、血管生成、侵袭性、转移和免疫逃避有关。很明显，COX2主要通过PGE2促进肿瘤生长、在结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌中上调。功能性PGE2拮抗剂在多种疾病中具有潜在的治疗用途。EP4拮抗作用在人类和小鼠的临床前系统中带来了有益的结果，可作为腹主动脉瘤(AAA)的治疗策略(Yokoyama et al.，2012，PLoS One 7,e36724)。小鼠EP4基因敲除显示肿瘤发生延迟，表明宿主免疫细胞中PGE2-EP4信号的肿瘤促进活性(Mutoh等人，2002，Cancer Res 62,28–32)。在各种临床前肿瘤模型中，选择性EP4受体拮抗剂可减缓肿瘤进展和转移(Yang等人，2006，.Cancer Research 66,9665–9672；Mao等人，2014，Clin Cancer Res 20,4096–4106)。EP4已被确认为通过巨噬细胞EP4缺乏预防动脉粥样硬化发展的靶点，并抑制动脉粥样硬化(Babaev等人，2008，Cell Metabolism 8,492–501)。