[发明专利]一种中间体的制备方法

说明书

本发明提出了一种中间体的制备方法，所述方法包括：(1)在密闭压力条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物进行第一接触，以便得到第一接触产物，其中所述压力为0.15MPa～0.70Mpa，(2)将所述第一接触产物与盐酸进行第二接触，获得式1所示化合物。所述方法产品收率、纯度高，副产物少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及式1所示化合物的制备方法。

背景技术

近年来，式1所示化合物在医药行业中得到越来越多的应用。其作为一种重要中间体，利用此中间体为原料，可以同一些活性高的药物结合，制备成能口服的、非吸收性聚合体药物。该药物作为传递介质进入到人体内，旨在结合胃肠道中过多的酸类物质，以高容量和特异性地将其从体内移除，从而发挥药效作用。目的是通过增加血液碳酸氢盐水平来治疗与慢性肾脏病相关的慢性代谢性酸中毒。由于是非吸收性聚合物，颗粒小，因此十分容易被人体排出体外，对人体毒副作用小、安全性高。

专利文献TW201132615报道了一种制备1,3-二烯丙基丙二胺或其酸加成盐的方法；具体是以1,3-丙二胺和甲醛为原料，合成六氢嘧啶；进一步在碱的作用下与卤代烯丙基反应生成1,3-二烯丙基六氢嘧啶；得到的粗品经过蒸馏纯化后，进一步在酸的作用下分解得到1,3-二烯丙基丙二胺；最后酸化成盐能得到式1所示化合物。工艺分四步进行，操作步骤多，后处理过程复杂，从而导致工艺操作繁琐，使用原料多，能耗多，副产物多，三废多，增加了工艺成本。最终造成产品损失大，影响产品收率和质量，不利于大规模工业化生产。

专利文献CN101687961中参考例2提出以1,3-二氯丙烷和3-氨基丙烯合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺中间体，再进一步酸化成盐的方案。虽然步骤简化，但由于采用回流条件反应，1,3-二烯丙基丙二胺收率仅为62.3％。同时反应后处理工艺复杂，需要用到大量的萃取溶剂，增加了生产成本，后处理过程中又有大量的无机盐副产物生成，需要进一步处理，原子利用率低下，不符合绿色化学理念。

非专利文献Anita H.Lewin et al.,J.Med.Chem.,1998,41,988-995报道了选用1，3-二溴丙烷作为胺化底物合成化合物1，虽然胺化反应容易进行，但含溴试剂价格昂贵，对环境及人体危害大，采用萃取——浓缩——成盐方式后处理，复杂繁琐，实施例收率仅为37％。

因此，目前制备式1所示化合物的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

现有技术中生产式1所示化合物的方法存在工艺操作操作繁琐，使用原料多，能耗多，副产物多，三废多，工艺成本高，产品损失大，产品收率低质量纯度低，对环境及人体危害大，也不适于工业化生产等问题。基于上述问题的发现，发明人开发了一种产品收率、纯度高，副产物少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产的新方法。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)在密闭压力条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物进行第一接触，以便得到第一接触产物，其中所述压力为0.15MPa～0.70Mpa，(2)将所述第一接触产物与盐酸进行第二接触，获得式1所示化合物，、根据本发明的实施例，所述第一接触后不需要分离出式1所示化合物的游离碱形式，而直接将第一接触后的产物与盐酸进行反应，得到式1所示化合物。根据本发明的实施例，本发明采用的起始原料廉价易得(式2和式3所示化合物均为市售可得的)，并且步骤少，合成工艺简洁。根据本发明的实施例，反应设置在带压密闭容器中进行。极大简化了工艺操作，提高生产效率，成本低。另外，根据本发明的实施例，产品收率、纯度高，副产物少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产。根据本发明实施例的方法，制备式1所示化合物的收率可以达到80％，产品纯度可以达到99.5％以上。相比之下，远高于现有技术中能够达到的收率。