[发明专利]一种抑制肌肉萎缩的小分子化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种抑制肌肉萎缩的小分子化合物及其制备方法和应用，涉及新型药物技术领域。本发明所述小分子化合物根据miR‑29b进行设计，本发明通过功能逆转实验，证实上调miR‑29b能够显著抑制运动对AngII诱导的肌肉萎缩的保护功能，表明miR‑29b是介导运动对AngII诱导的肌肉萎缩的保护功能的重要效应因子；并且通过细胞实验验证，筛选出了一种小分子化合物SHU00281，能有效抑制AngII诱导的肌肉萎缩。本发明所述小分子化合物合成步骤简单、成本易控、结构性能容易优化，口服性好，有较好的成药优势和市场前景。

技术领域

本发明属于新型药物技术领域，具体涉及一种抑制肌肉萎缩的小分子化合物及其制备方法和应用。

背景技术

心力衰竭患者会由于血管紧张素II(AngII)的上调，导致肌肉萎缩。运动训练是治疗心力衰竭引起的肌肉萎缩的唯一方法，而心力衰竭患者运动能力降低，限制了运动疗法的运用，因此亟需揭示运动保护心力衰竭引起的肌肉萎缩的关键效应因子。

肌肉萎缩是当前国际上医学界的难题，其病因还不十分清楚，并且无特效药治疗。有研究指出由于中枢神经元退化，导致肌肉萎缩的进行性麻痹，可使用基因工程有关物质治疗，激活退化中枢神经元，恢复肌肉功能，但是基因工程药物属高新技术，价格较高，工业化生产有待进一步改进提高。并且目前市场上miRNA的抑制剂主要是序列互补的经过特殊修饰的寡核苷酸，其应用上主要存在以下困难：结构复杂，难以合成、分离和结构优化；性能对立体构型的依赖性较高，易被外界条件所影响，保存和运输成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抑制肌肉萎缩的小分子化合物及其制备方法和应用，所述小分子化合物对肌肉萎缩有显著的防治效果。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种抑制肌肉萎缩的小分子化合物，所述小分子化合物包括异噁唑啉骨架，熔点为73～75℃。

优选的，所述小分子化合物包括SHU00281；

所述SHU00281的结构式如式I所示：

本发明还提供了上述小分子化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙烯酸丁酯、N-苯基马来酰亚胺、三水合硝酸铜、碘化钾和硼酸溶解后，于80℃反应，得4,6-二氧代-5-苯基-3a,5,6,6a-4H-吡咯[3,4-d]异恶唑-3-甲酸丁酯；

(2)将所述4,6-二氧代-5-苯基-3a,5,6,6a-4H-吡咯[3,4-d]异恶唑-3-甲酸丁酯和二氯甲烷/乙醇在硼氢化钠作用下发生还原反应，得SHU00281。

优选的，步骤(1)所述溶解的溶剂为乙腈/苯甲腈，所述乙腈/苯甲腈中乙腈和苯甲腈的体积比为2:1。

优选的，步骤(1)所述反应后，还包括氨水淬灭、乙酸乙酯萃取、干燥和纯化。

优选的，步骤(2)所述二氯甲烷/乙醇中二氯甲烷和乙醇的体积比为4:1。

优选的，步骤(2)所述还原反应后，还包括利用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取、干燥和纯化。

本发明还提供了上述小分子化合物在制备肌肉萎缩抑制剂中的应用。

优选的，所述肌肉萎缩包括AngII诱导的肌肉萎缩。

本发明还提供了一种肌肉萎缩抑制剂，所述抑制剂以上述小分子化合物为有效成分。