[发明专利]CD38 CAR-T细胞在慢性粒细胞白血病急髓变中的应用

说明书

本发明公开了CD38 CAR‑T细胞在慢性粒细胞白血病急髓变中的应用，其特征在于，所述应用为CD38 CAR‑T细胞，输注总剂量为：(0.5‑2.0)×10⁷/kg。本发明通过输注CD38 CAR‑T细胞治疗慢性粒细胞白血病急髓变，克服常规治疗手段包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和化疗等耐药的缺陷，改善慢性粒细胞白血病急髓变患者的临床疗效，提高患者缓解和过渡到异基因造血干细胞移植的可能。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及CD38 CAR-T细胞在慢性粒细 胞白血病急髓变中的应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以 髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病，占成人白血病的15％-20％。95％ 的CML患者费城(Ph)染色体阳性，Ph染色体是9号染色体长臂(9q34) 与22染色体长臂(22q11)相互易位形成短于正常的22号染色体，即t (9；22)(q34；q11)，进而产生BCR-ABL融合基因。CML慢性期患者 若未经治疗，通常在3至5年内进展至CML加速期(AP-CML)或CML 急变期(BP-CML)。

约有5-10％的CML患者会因为TKI耐药进展为AP-CML或BP-CML， 急变期为CML的终末期，与急性白血病类似。BP-CML患者中2/3为急 髓变，且BP-CML患者进展快，预后极差，往往数月内死亡，中位生存 期小于12个月。目前BP-CML患者治疗方法有限，可选择更换TKI，TKI 联合化疗，TKI联合去甲基化药物和挽救性造血干细胞移植治疗。单用 TKI治疗反应率低，TKI联合去甲基化药物治疗反应亦无明显提高，TKI 联合化疗往往存在明显的治疗相关毒副反应，且治疗反应明显低于急性髓 系白血病。以上治疗很少让患者获得分子学缓解，存在短期内疾病再次进 展可能；患者若未获得分子学缓解行挽救性造血干细胞移植，移植后复发 率高，生存时间极短。CML急变分为急淋变和急髓变，CML急髓变患者 预后更差；故亟需探索新的治疗手段治疗CML急髓变，克服现有治疗的 局限，使更多的患者获益。

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)细胞治疗在 B系血液系统恶性疾病中已取得突破性进展，并获得巨大成功。但CAR-T 在髓系血液系统恶性肿瘤的治疗方面发展缓慢，主要原因包括：髓系肿瘤 缺少理想的抗原靶标，导致CAR-T细胞不能有效的清除肿瘤细胞且易发生 脱靶效应；无法突破髓系白血病免疫抑制性肿瘤微环境等。因此，CAR-T 细胞治疗髓系白血病也是目前治疗的研究难点和热点。

BP-CML的病理生物学涉及多种途径，包括遗传和表观遗传畸变等。 有研究证实TKI不能清除CML白血病干细胞(LSC)，是CML发生急变 的病理生理学基础。清除LSC，是治愈BP-CML的希望。多项研究中提出， LSC存在于CD34+CD38-和CD34+CD38+或CD34-细胞，也有研究证实 CD34-CD38+细胞是白血病起始细胞，在白血病的发生、发展和转变过程中 发挥重要作用。我们这两例患者在起病时白血病细胞表达CD34和CD38， 但在急髓变后，白血病细胞仍表达CD38，而不表达CD34。我们设想以CD38 为抗原靶点，清除CD38⁺CML急髓变白血病细胞，为TKI和化疗耐药的 CML急髓变患者探索新的治疗手段。

CD38是一种具有外酶功能的糖蛋白，在浆细胞、其他淋巴细胞和髓系 肿瘤细胞中均有广泛表达，不表达于正常造血干细胞。靶向CD38的CAR-T 细胞在治疗多发性骨髓瘤的临床研究中已获得很好的疗效。同时，CD38 单抗(Daratumumab)在治疗多发性骨髓瘤中取得了令人鼓舞的疗效，且有 较好的安全性和轻度的血液学毒性。相较于Daratumumab，CD38CAR-T 是活的药物，可以在体内扩增，有更强的疗效持续性，同时不增加治疗毒 性。