[发明专利]黄柏酮在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾病药物中的应用

说明书

本发明提供了黄柏酮在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾病药物中的应用。本发明应用MDCK囊泡模型从细胞水平证明了黄柏酮能够抑制多囊肾囊泡的形成和生长；应用胚胎肾囊泡模型从器官水平证明了黄柏酮抑制多囊肾囊泡生长的药理学活性；应用肾脏特异性Pkd1基因敲除小鼠模型证明了黄柏酮在小鼠体内可以有效抑制多囊肾囊泡的发生和发展。同时，本发明还证明黄柏酮在发挥多囊肾治疗作用的浓度范围内对肾脏细胞没有毒性，且激活核因子E2相关因子2(Nrf2)以及抑制囊泡上皮细胞过度增殖是黄柏酮治疗常染色体显性遗传性多囊肾病的主要机制。

技术领域

本发明提供了黄柏酮在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾病的药物应用，属于生物医药领域。

背景技术

黄柏酮(Obacunone)是一种存在于芸香科植物黄柏树皮以及柑橘类水果中的一种天然化合物，已被证明具有多种生物活性，包括抗氧化应激、抗炎和抗癌活性。历史研究表明，黄柏酮是一种良好的核因子E2相关因子2(Nrf2)激动剂，可以通过激活Nrf2来抑制氧化应激，从而抑制肝纤维化、糖尿病肾病等氧化应激相关疾病的发生和发展。此外，黄柏酮在结肠癌小鼠模型展现出良好的抗炎作用，且对Caco2、SW480、HCT-116、HT-29等多种结肠癌细胞系的异常增殖也具有显著的抑制作用。黄柏酮的化学结构如下：

常染色体显性遗传性多囊肾病(Autosomal dominant polycystic kidneydisease，简称ADPKD)是一种常见的严重威胁人类健康和生命的单基因遗传性肾病，发病率在4/10000～1/1000之间，目前它已经成为终末期肾病的第四大病因。ADPKD主要表现为双肾进行性发展的多发性囊泡，囊泡会压迫肾实质，导致正常肾单位缺失。肾脏功能会随着疾病的进展逐渐丧失，约50％患者在60岁时会发展为终末期肾病(End stage renaldisease，简称ESRD)。ADPKD的主要治疗方式是对症治疗、血液透析或肾移植，为患者和社会带来巨大的负担。

截至目前，临床上仅有托伐普坦(Tolvaptan)被批准上市用于ADPKD的治疗。托伐普坦是一种血管紧张素Ⅱ型受体(V2R)阻断剂，其可有效降低细胞内cAMP水平来下调PKA信号通路，从而抑制囊泡的发展。但是随着研究的深入，托伐普坦存在的缺陷逐渐暴露。一方面，托伐普坦对囊泡的抑制作用仅局限于集合管，而对近曲小管来源的囊泡抑制作用较弱；另一方面，托伐普坦存在较多的副作用如多尿、肝毒性等，使得其在临床上的应用受限。因此，根据ADPKD的发病机制，筛选毒性低、药效强的ADPKD囊泡抑制剂，研发治疗ADPKD的新型药物，目前仍是该领域的研究热点。

发明内容

发明目的：针对现有技术中的缺陷，本发明提供了黄柏酮在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾病药物中的应用。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

黄柏酮在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾病药物中的应用。

所述黄柏酮在制备治疗Pkd1基因敲除引发的常染色体显性遗传性多囊肾病药物中的应用。

所述黄柏酮在制备抑制MDCK囊泡和胚胎肾囊泡形成及生长的药物中的应用。

所述黄柏酮在制备抑制肾脏囊泡生成和/或生长的药物中的应用。

所述黄柏酮在制备激活囊泡上皮细胞Nrf2、抑制增殖信号通路药物中的应用。

以上应用，在体PKD小鼠给药剂量为100mg/kg/d；离体实验剂量为3.125μM～50μM，优选剂量为12.5μM。

本发明还提供了一种用于治疗常染色体显性遗传性多囊肾病的组合物，所述组合物中包括黄柏酮或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料，例如载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂等。