[发明专利]一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了瑞卢戈利及其中间体的制备方法，具体地，通过新的瑞卢戈利中间体可简便、经济、安全、大规模的合成瑞卢戈利。

技术领域

本发明涉及到药物合成领域，具体地，涉及一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法。

背景技术

瑞卢戈利(Relugolix)是一款口服的GnRH受体拮抗剂，可以结合并阻断垂体前叶中的GnRH受体，减少促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睾丸激素的产生。瑞卢戈利子宫肌瘤适应症已在日本获批，前列腺癌适应症已在美国获批，除此之外子宫内膜异位症也在III期中。适应症人群较为广泛。与同类药物相比，瑞卢戈利采用了反向添加疗法(add-back therapy)，与同类药物单药疗法相比相对减少了雌激素水平过低相关的副作用的出现；前列腺癌适应症中疗效则略优于占据GnRH靶点药物市场一半左右的戈舍瑞林。

专利WO2004067535中公开了如下的瑞卢戈利合成路线：

专利WO2014051164中公开另一条瑞卢戈利合成路线：

以上两条合成路线中，硝基还原的步骤均为使用钯炭还原并且在氢化釜加压下进行，从而其大规模工业化使用受到限制。

因此，本领域需要开发一种更为简便、经济、安全、易实现规模放大的合成瑞卢戈利的新方法。

发明内容

本发明目的是提供一种更为简便、经济、安全、易实现规模放大的合成瑞卢戈利的新方法。

本发明的第一方面，提供一种瑞卢戈利的制备方法，包括以下步骤：

(s2)在溶剂2中，缚酸剂1存在下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物

(s3)在溶剂3中，碱1存在下，式IV化合物发生水解反应，得到式V化合物

(s4)在溶剂4中，缚酸剂2存在下，式V化合物和式VI化合物发生反应，得到式VII化合物

(s5)在溶剂5中，碱2存在下，式VII化合物发生反应，得到式VIII化合物

(s6)在溶剂6中，式VIII化合物与卤化试剂发生反应，得到式IX化合物

(s7)在溶剂7中，缚酸剂3存在下，式IX化合物与二甲胺或其盐反应，得到瑞卢戈利

其中，X为卤素；

R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基。

在另一优选例中，X为Cl或Br，优选地为Br。

在另一优选例中，步骤(s7)中，所述的盐为盐酸盐。

在另一优选例中，还包括步骤：

(s1)在溶剂1中，催化剂存在下，式I化合物与水合肼发生反应，得到式II化合物

其中，R₁和R₂的定义如上所述。

在另一优选例中，R₁和R₂各自独立地为C1-C3烷基；

和/或，所述步骤(s1)中，催化剂为六水三氯化铁；