[发明专利]重楼皂苷Ⅵ在制备预防和/或治疗肺纤维化的药物中的用途

说明书

本发明提供了重楼及其提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化的药物中的用途。本发明通过建立体内外肺纤维化评价模型证实了重楼皂苷Ⅵ具有降低博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中α‑SMA、CollagenⅠ表达水平，升高E‑cadherin表达水平，以及抑制肺组织胶原蛋白增生的作用，故重楼皂苷Ⅵ或其盐可用于制备防治肺纤维化的药物，是一种具有巨大临床应用潜力，可用于肺部疾病治疗的天然化合物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及重楼皂苷Ⅵ在防治肺纤维化的药物中的用途。

背景技术

肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)，即肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白醣类构成，当成纤维细胞受到化学性或物理性伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化；即肺脏受到伤害后，人体修复产生的结果。PF是一种慢性、进行性和纤维化性的间质性肺炎，可分为特发性和继发性，发病率在欧洲和北美较高(每10万人2.8～18例)，在亚洲和南美较低(每10万人0.5～4.2例，可能需要更新数据)，而死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。PF在男性中更为常见，且好发于中老年人群，中位生存时间为3～5年，且5年的生存率小于30％，具有慢性、进行性、不可逆性、致死性等特征，目前除肺移植外尚无治愈的方法。PF作为纤维化性间质性肺疾病，是一种临床较为常见的呼吸系统疾病，病变主要发生在机体肺组织，主要临床表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰、Velcro啰音等，对患者的身体健康和生活质量造成严重的影响。

PF的发病机制尚不十分清楚，与慢性炎症、基因易感等多因素有关，涉及激活许多促纤维化炎症因子和细胞类型，诱导细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过量产生从而导致组织纤维化。越来越多的证据表明，肺泡上皮细胞凋亡可能是该病的初始触发因素，遗传背景和环境暴露均可能导致这一结果，并启动了肺泡上皮细胞凋亡“衰老相关分泌途径”最终导致全身性疾病，但并非所有处于这种环境下的人都一定会发展出与临床相关的疾病，这还要取决于接触这些因素的程度和持续时间。在疾病的起始阶段，上皮细胞功能障碍的分子介质如内质网应激、TGF-β过度激活、生长因子，趋化因子分泌会导致EMT、纤维细胞募集和成纤维细胞分化。这些过程使得疾病进入进展阶段，在此阶段病理性间充质细胞释放出异常类型和数量的基质蛋白，这些基质蛋白导致了肺的重塑。另外成纤维细胞内病理改变的基质或表观遗传变化可能导致间充质细胞活化，也可能是进行性纤维化的前馈通路。

研究发现多种促纤维化途径促进PF发生发展，虽然目前已完成或正在进行多项针对性药物开发，但仍没有一种可以完全治愈的药物。美国食品药品管理局已批准的治疗PF的药物吡非尼酮和尼达尼布均被认为可以延缓PF进程，包括延缓肺功能及运动耐力的下降、延长生存期等。然而，吡非尼酮及尼达尼布应用过程中均存在轻度至中度不良事件，吡非尼酮主要表现为胃肠道症状(恶心、消化不良)、肝功能异常和皮肤光过敏；尼达尼布表现为胃肠道不良反应(腹泻、恶心和呕吐)和肝酶水平增高，这些药物可以减缓疾病恶化，但并不能治愈肺纤维化。且肺纤维化是一种愈后极差的难治性疾病，其形成病因及发病机制尚不清楚，且其病情呈不可逆发展的趋势。

中药具有悠久的历史，近年来对于肺纤维化的疗效频频得到验证，以其多途径、多靶点、副作用少、疗效显著成为当下治疗PF替代疗法之一。但目前有关中医药疗法治疗肺纤维化的研究仍存在一定的问题，如大量实验只进行对病治疗，缺乏对证治疗的研究；研究多以中药复方为主，其组成的多样性致使研究靶点、机制多重交叉，难以辨识出引起作用机制的有效成分，致使无法揭示其药理作用，更无法使其治疗效果得到科学的论证和体现。