[发明专利]一种吴茱萸碱类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种吴茱萸碱类化合物及其制备方法和用途。经过实验证明，本发明提供的吴茱萸碱类化合物对PDE5具有显著的选择性抑制作用；并且，本发明吴茱萸碱类化合物具有较好的半衰期、水溶性、稳定性等类药性质，非常合适应用于制备治疗PDE5相关疾病的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种吴茱萸碱类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

环磷酸鸟苷(cGMP)是重要的第二信使，介导激素、神经传递素、趋化因子、细胞活素等外界信号变化引起的细胞内生物反应，参与调节体内多种生理过程，如平滑肌的收缩、血小板凝聚、脂质及糖质代谢、细胞生长、分化控制等。磷酸二酯酶(PDEs)是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs(PDE1～PDE11)在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。

其中，磷酸二酯酶5型(PDE5)作为对cGMP特异性水解的PDE家族，最先在老鼠的血小板中被分离并确认，之后在老鼠的肺中也被发现并纯化得到。人体内的PDE5A主要分布在主动脉血管平滑肌细胞、心脏、胎盘、骨骼肌细胞、胰腺、血小板，大脑、肝脏、肺部也有极少量分布，其中，男性阴茎海绵体中的PDE5含量远高过其他PDE家族。研究发现，抑制PDE5酶的活性，可以提高细胞内cGMP的浓度，治疗cGMP浓度过低引起的相应病症，PDE抑制剂除被FDA批准用于治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)的治疗外，对于治疗阿尔兹海默症、心脏病、雷诺综合症的临床或临床前研究也正在进行，并且其对神经痛、中风、膀胱过动症(OAB)、肿瘤和糖尿病等均表现出潜在的药效。

目前FDA已经批准了四个PDE5抑制剂上市，其中西地那非、伐地那非和他达那非经过十余年的临床应用，表现出较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其它PDE同工酶也有一定程度的抑制作用，临床上表现出头痛、面部潮红、消化不良、鼻塞、视觉障碍、听觉障碍或者肌肉酸痛、存在心血管风险等毒副作用，影响了患者用药的顺应性及安全性。除了已经上市的药物，本领域技术人员也在持续研究着新的PDE5抑制剂，如发明人前期申请的中国专利申请CN107141288A公开了一类吴茱萸碱类化合物具有显著的PDE5抑制作用，并且选择性高，但是在实际应用中发现该类化合物的溶解度、稳定性、口服生物利用度等均较差，成药性不良，极大地限制了其的临床用药。因此，寻找高活性及成药性好的PDE5抑制剂是目前新一代PDE5抑制剂研发的主要方向，具有重要的社会及经济意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有PDE5抑制剂可选择范围较小、成药性差等缺陷和不足，提供多一种活性高、成药性好(代谢稳定性、水溶性及口服生物利用度等均显著提升)的PDE5抑制剂可供选择。

本发明的目的是提供一种吴茱萸碱类化合物。

本发明另一目的是提供所述吴茱萸碱类化合物的制备方法。

本发明另一目的是提供所述吴茱萸碱类化合物在制备防治与磷酸二酯酶5型相关疾病的药物中的用途。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种吴茱萸碱类化合物，所述吴茱萸碱类化合物具有式(I)所示结构：