[发明专利]一种商业化7-炔-4-氧-辛酸的合成方法

说明书

本文发明公开了一种商业化7‑炔‑4‑氧‑辛酸的合成方法，该方法以(4‑溴‑1‑丁炔)‑三甲基硅烷为原料，与金属镁反应生成格利雅试剂，再与琥珀酸酐进行亲核加成反应，最后在碱性条件下通过水解反应生成7‑炔‑4‑氧‑辛酸。本发明整个合成路线短，收率高，制备的7‑炔‑4‑氧‑辛酸稳定易于储存，作为炔‑双吖丙啶‑羧酸的重要中间体，极大节省了商业化炔‑双吖丙啶‑羧酸的合成成本。

技术领域

本发明属于化学探针的合成技术领域，具体涉及一种商业化7-炔-4-氧-辛酸的合成方法。

背景技术

炔-双吖丙啶-羧酸是化学探针的一种，在生物学和遗传学中，这种化学探针可以通过蛋白质活动追溯官能团，通常这类化学探针用来药理上识别新的靶点来发现治疗的药物。存在一些蛋白质的官能团，十分复杂并且难以表征，这就需要基于片断新配体的出现来表征一系列蛋白评估配体，而炔-双吖丙啶-羧酸则是其中重要的一种，可以表征这一系列官能团。2021年有专利发现炔-双吖丙啶-羧酸可用来合成一种可以治疗2700万多人遭受疾病的寄生锥虫的药物，且治疗多种原生病菌效果十分理想。2021年后发现如下探针1可用来合成PARPYnD，感应多级酶的信息，具有修复DNA的功能，可以确定新的偏靶蛋白，是抑制乳腺癌的强有力工具，同时提供了我们在癌症方面对于这种酶的等级和机理靶向的信息。同时如下探针2具有很强的光亲和性，对识别急性髓细胞性白血病、尤文氏肉瘤，具有很良好的靶向性。如下探针3，在一些摩尔级别的酶抑制剂就包含极小量的可点击-光-交联剂。探测蛋白方面，如下探针4可以对蛋白质进行信息录取，据FFF在最新报道中指出有这种炔-双吖丙啶-羧酸片段的结合，可以更有效地监测细胞中强选择性的蛋白质的活动。

7-炔-4-氧-辛酸是合成炔-双吖丙啶-羧酸的重要原料，目前合成7-炔-4-氧-辛酸的主要方法有：(1)炔-双吖丙啶-氰基直接进行水解得到炔-双吖丙啶，但是实验中发现存在产率低的问题，并且原料价格昂贵，不适合商业化生产。(2)将1-羟基-3-酮庚炔进行碘代，再和氰化钾反应，水解生成7-炔-4-氧-辛酸，此方法中氰化钾为剧毒物质，难以获取，且反应步骤多，操作复杂。

发明内容

针对现有炔-双吖丙啶-辛酸存在的问题，本发明提供了一种成本低廉、路线简单、收率和纯度符合商业化的7-炔-4-氧-辛酸的合成方法，极大节省了商业化炔-双吖丙啶-羧酸的合成成本。

针对上述目的，本发明采用的技术方案由下述步骤组成：

1、将碘化亚铜和镁屑加入干燥的四氢呋喃中，然后在0℃及搅拌条件下加入式1所示(4-溴-1-丁炔)-三甲基硅烷，加料完成后逐渐升温至室温，在室温下搅拌至反应完全，用碘淬灭反应，最后用二氯甲烷萃取，有机相旋干得式2化合物。

2、将琥珀酸酐和碘化亚铜加入四氢呋喃中，然后在-20℃及搅拌条件下逐滴加入式2化合物的四氢呋喃溶液，加料完成后升温至0℃，搅拌至反应完全，用盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经减压蒸馏并干燥，所得干燥产物加入去离子水中，并加入K₂CO₃，在氮气保护下室温搅拌10～12小时，用水淬灭反应，并用盐酸调pH为4～6，再用乙醚萃取，有机相经水洗、干燥、旋干，得到式3化合物，即产品7-炔-4-氧-辛酸。

上述步骤1中，优选所述(4-溴-1-丁炔)-三甲基硅烷与碘化亚铜、镁屑、碘的摩尔比为1:1～1.2:1.1～1.3:0.2～0.3。

上述步骤1中，进一步优选室温搅拌反应的时间为2～3小时。

上述步骤2中，优选所述式2化合物与琥珀酸酐、碘化亚铜的摩尔比为1:1.0～1.3:0.2～0.3。

上述步骤2中，进一步优选0℃搅拌反应3～4小时。