[发明专利]海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途

说明书

本发明公开了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐；其中R为氢；或如式(Ⅱ)所示；或如式(Ⅲ)所示。本发明还公开了该化合物的制备方法，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物在制备抗炎药物中的用途。本发明提供的苯甲醛类化合物能显著抑制NO和ROS的释放，并能有效抑制IL‑6、iNOS和COX‑2的蛋白表达和ERK、JNK、p38磷酸化水平，在制备抗炎药物中具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途。

背景技术

炎症是人体对感染、外界刺激和损伤的自我调节反应过程，是对人体有益的适度应激状态的表现，但也会导致组织损伤，诱发相关疾病。目前临床应用的甾体类和非甾体类抗炎药通常有较强的激素样作用(水钠潴留、虚胖、易感染、骨质疏松等)或胃肠道反应和心血管病风险等副作用，新的抗炎药物研发具有重要的意义。

许多研究认为核因子κB(NF-κB)是调节肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β、IL-6)、一氧化氮(NO)等炎症因子的中枢转录因子。在这些介质中，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO自由基，可能会引起一些负面作用，如NO的过量产生可能引起头痛、头晕、低血压和类风湿关节炎等炎症性疾病。此外，大量研究表明，活性氧(ROS)引发的氧化应激可能是一系列炎症相关疾病的关键机制，而丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)包括c-Jun氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号相关激酶(ERK)-1/2和p38，是典型的炎症相关信号。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种具有药用价值的苯甲醛类化合物及其制备方法和用途，以便为炎症治疗提供更多的药物选择。

具体的，本发明提供了下述通式(Ⅰ)所式的化合物：

其中，R为氢；或如式(Ⅱ)所示；或如式(Ⅲ)所示。

具体的，在本发明的一个实施例中，R为H，上式(Ⅰ)为对羟基苯甲醛。

在本发明的另一个实施例之中，R如式(Ⅱ)所示，则上式(Ⅰ)为(R)-3-(2,3- 二羟基-3-甲基丁基)-4-羟基苯甲醛，具体结构式如式(Ⅳ)所示。

在本发明的又一个实施例之中，R如式(Ⅲ)所示，则上式(Ⅰ)为4-羟基-3-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)苯甲醛，具体结构式如式(V)所示。

优选的，本发明中的化合物如式(Ⅳ)或式(V)所示，进一步优选的如式 (Ⅳ)所示。

此外，按照本发明所述技术领域中的一些通常方法，本发明的上式(Ⅰ) 可与碱反应生成药学上可接受的盐。其中，碱可选用有机碱或无机碱，示例性的如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等，但不限于此。

具体的，将本发明中的化合物中加入常规的辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、软膏剂、颗粒剂、混悬剂或缓释剂等，但不限于此。其中，辅料可包括药学领域常见的粘合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、助溶剂、稳定剂、悬浮剂等，但不限于此。

发明人在对式(Ⅰ)的化合物的研究证明，该化合物在0.1～10μM剂量下能显著降低细胞NO和ROS的产生的水平及IL-6和COX-2的水平；并验证了该苯甲醛类化合物是通过抑制iNOS活性而显著影响NO的产生；此外，鉴定了该苯甲醛类化合物是通过抑制p-JNK、p-ERK和p38的表达来阻断MAPK信号通路的信号传递而发挥抗炎作用。基于此，本发明提供了下述式(Ⅰ)的化合物的几种用途：

具体的，在本发明的一个实施例中，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抗炎药物中的应用。