[发明专利]一种优美莫司晶体的制造方法及其应用

说明书

本发明提供了一种优美莫司晶体的制造方法及其应用，包括在优美莫司原料药中加入优美莫司的良溶剂、不良溶剂；超声、搅拌；离心、干燥，并设置于药物洗脱球囊上。本发明晶体粒径小、应用范围广。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体地说，涉及一种优美莫司晶体的制造方法及其应用。

背景技术

治疗血管狭窄的主要手段是植入药物洗脱支架，病人在植入支架后需要长期口服抗血栓药物并影响后续的外科治疗，而且存在晚期支架内血栓的问题。因此，“介入无植入”作为一种新的介入医疗理念，正被越来越多的临床医生和患者所接受，而药物洗脱球囊(DCB)就是该介入治疗理念下的一种新型产品。

药物洗脱球囊作为一种新型的血管内药物释放技术，是将抗增生的药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变血管并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，球囊表面所携带的药物快速转移至血管壁并保留一段时间，从而抑制血管内膜增生。无定型状态的药物由于颗粒小，其晚期管腔丢失较快，现代研究表明晶体型药物更容易附着于血管壁上，“嵌入”到血管壁里形成“药物库”，达到持续释放药物的目的。因此，药物洗脱球囊所携带的药物主要以晶体型药物为主。

目前最常用的抗增生药物为紫杉醇和雷帕霉素及其衍生物。雷帕霉素为天然大环内酯类抗生素，具有较强的抗细胞增殖与免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有丝分裂的G1期，使细胞有丝分裂停止于静止期G0期。紫杉醇作用于血管平滑肌细胞有丝分裂G2-M期，抑制血管平滑肌细胞增殖。二者虽然均通过抑制平滑肌细胞过度增生而预防血栓形成，但仍然有其各自的缺点，雷帕霉素存在脂溶性低、药物组织吸收较慢、保留时间短、稳定性差等问题；紫杉醇则是细胞毒性的作用机制，以及在安全性和抗再狭窄上效果不佳。

专利US7220755B2公开了一种Biolimus A9(简称优美莫司；40-烷氧基烷基雷帕霉素，中文名称：优美莫司)，是对雷帕霉素的羟基侧链做了修饰，将40位的羟基基团被乙氧基乙基基团烷基化得到一种雷帕霉素衍生物。

专利US9434744B2公开了优美莫司的合成生产工艺，所制作的优美莫司晶体大小在20μm左右，简称大晶体优美莫司。目前，优美莫司在国内已成功应用于药物洗脱球囊“优美莫司释放冠状动脉球囊导管”上，所采用的大晶体优美莫司，存在吸收能力不足、粒径不均一等问题。相对于大晶体，纳米晶或小晶体(1～2μm)具有更好的吸收效果，并且应用范围更广，但目前优美莫司小晶体的制作方法还未见报道。

为此，本领域的技术人员致力于开发一种小晶体优美莫司的制造方法及其应用。

发明内容

针对现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种优美莫司晶体的制造方法及其应用，晶体粒径小、应用范围广。

本发明的一方面，提供了一种优美莫司晶体的制作方法，包括以下步骤：

步骤1，在优美莫司原料药中加入优美莫司的良溶剂；

步骤2，将优美莫司的不良溶剂加入步骤1的溶液中；

步骤3，将步骤2所得的溶液，混合均匀；

步骤4，将步骤3所得的溶液离心、干燥。

步骤1中的良溶剂为异丙醇、异丁醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。

优选的：所述步骤1中的良溶剂为乙酸乙酯。

优选的：所述步骤1中优美莫司原料药在良溶剂中的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。

优选的：所述步骤2中的不良溶剂为环己烷、四氯化碳、正己烷、庚烷中的一种或多种。

优选的：所述不良溶剂与良溶剂的体积比为8～15。

优选的：所述步骤3中混合均匀包括将所得的溶液先置于冰水浴中超声后再进行磁力搅拌；所述超声、搅拌的次数≥2。