[发明专利]用于减少脂肪的胆酸类与盐类的制剂及用途

说明书

本发明涉及用于治疗受试者中脂肪沉积物堆积的组合物和方法。本发明提供用于减少脂肪沉积物的非外科手术方法，该方法包括向有需要的受试者给药有效量的脂肪溶解浓度的、在药学上可接受的制剂中的胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐中的一种或多种。

本申请是于2015年6月26日递交的、申请号为201580034720.2、发明名称为“用于减少脂肪的胆酸类与盐类的组合物和方法”的中国专利申请的分案申请。

背景技术

抽脂术，也称为脂肪抽吸术、脂肪塑形吸脂术或简称抽脂，是一种从人体上的许多不同部位去除脂肪的整容外科手术。涉及区域可以从腹部、大腿和臀部到颈部、胳膊后面和其它地方。

多个因素限制了能够在一个阶段中安全去除的脂肪量。对于去除太多的脂肪存在消极的方面。在那些“过度抽吸”的患者中可以看到皮肤中的异常肿块和/或凹陷。脂肪去除越多，手术风险越高。

注射脂解是一种将药物混合物注射到患者中以破坏脂肪细胞的美容过程。这种使用通常基于磷脂酰胆碱(PPC)和脱氧胆酸盐(DCA)的药物的实践，源自那些用于治疗血液疾病的药物制剂的最初静脉内使用。

PPC是一类包括胆碱作为首基的磷脂。它是生物膜的主要成分，并且能够容易地从各种容易获得的来源(例如蛋黄或大豆)中使用己烷进行机械或化学提取而获得。PPC防止脂肪堆积，并用于治疗由脂肪肝、心肌缺血、脑血管疾病和痴呆引起的肝衰竭。最近也在美国、欧洲和世界其它地方引入PPC用于肥胖治疗的脂解。

DCA是次级胆汁盐之一，其是肠道细菌的代谢副产物。DCA自从其发现以来已在人类医学的各个领域中使用，并且与PPC混合公开地用于脂解注射。DCA已经用于改善PPC的水溶性，而最近已经用于改善药物例如两性霉素B、Taxol^TM和地西泮的水溶性。高度纯化的PPC能够与DCA、抗菌剂、苯甲醇和水组合以形成能够被快速灭菌并用于静脉内给药的稳定的混合胶束制剂。

1966年，研究人员指出，静脉注射含PPC的溶液可以去除脂肪栓塞。后来，在德国批准了含有5％PPC和4.75％DCA的称作的药物制剂，并用于治疗脂肪栓塞、血脂异常和酒精诱导的肝硬化。

在洗涤剂当中，胆汁盐是脂质双层膜的特别有效的增溶剂。所有生物细胞膜由相同的双脂质层结构组成，因此受到洗涤剂的溶解。通过洗涤剂使细胞膜溶解包括洗涤剂在脂质双层之间的分布、双层的去稳定化、崩解和随后形成混合胶束(由洗涤剂和细胞膜脂质组成)。胆汁盐和其它洗涤剂降低不混溶材料的边界处的表面张力，并使得大聚集体分解成越来越小的颗粒。在组织中，这些试剂溶解细胞膜并引起细胞溶解。通过细胞溶解产生炎症反应，引起身体去除洗涤剂溶解的材料。

最近，Kythera生物制药公司，一家位于美国的私人公司，正在使用PPC免费版本的DCA开发脂肪溶解注射剂。基于PPC作为DCA中乳化剂的作用及其在治疗高脂血症中的用途，已假定PPC作为脂解注射剂中的活性成分。加入这些现有技术组合物中的洗涤剂，例如DCA，仅仅是为了分散或溶解假定的活性成分PPC。然而，证明DCA实际上是局部脂肪乳化的活性剂。

因为DCA是胆汁盐家族中的强洗涤剂之一，所以单独治疗PPC和DCA或DCA会引起不期望的不良反应。给药DCA引起注射部位周围组织的破坏。使用DCA用于身体脂肪去除也与包括疼痛、灼烧感、麻木、瘀伤、水肿、肿胀、色素沉着和硬结的明显负面作用相关。此外，以前的研究人员揭示了暴露于DCA后乳腺癌或结肠癌的风险增加。

虽然满足了一些成功，但现有技术和组合物已经遇到一定限制。因此，需要一种不需要外科手术或延长的恢复时间并且比目前可用的方法具有更少的不良副作用的减少局部脂肪堆积的方法。本发明满足了该需要。

发明内容

本发明提供了用于非外科手术去除受试者中的局部脂肪沉积物的制剂。在一个实施方式中，该制剂包含在pH小于9的药学上可接受的制剂中的脂肪溶解浓度的胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐中的一种或多种。在一个实施方式中，该制剂的pH小于8。在另一个实施方式中，该制剂的pH小于7.5。