[发明专利]一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用。本发明提供的在内镜程序中用于粘膜下注射垫高的一种标记物载体凝胶，可使粘膜层与肌肉层分离，减少手术过程中出血与穿孔等手术并发症的发生，缩短手术时间，减轻患者痛苦，并有利于患者创面愈合，降低迟发性并发症的发生率。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种作为内镜程序过程中的辅助用注射剂的粘膜下注射标记物载体凝胶，可在加入美兰，靛蓝等染色标记物后，被注射到靶组织形成垫层，便于内镜程序下手术切割或剥离肿物息肉或早癌肿物。

背景技术

内镜粘膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜粘膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)都是经多年临床实践检验的安全有效的内镜下微创治疗肿物息肉和癌前病变的新技术，相对于传统开腹手术，内镜微创手术能有效避免切口感染、切口开裂等并发症。EMR是被开发用于除去限于GI道的表层(粘膜或粘膜下层)的固着或扁平肿瘤的内镜技术。EMR通常用于除去小于2cm的病变或逐渐除去更大病变。EMR还在用于对切除标本进行准确病理学分期的评价中起重要作用，准确的标本组织病理学分期可以确定淋巴结转移的风险。EMR还可以通过切除肠壁粘膜下层的中部或更深部分完全切除受累粘膜。内镜粘膜下剥离术(ESD)是相对新的内镜切除程序，是为除去较大病变而特别开发的，可提供病理诊断材料，为早期胃癌及癌前病变的诊疗开辟了新途径。ESD利用手术用电刀沿着粘膜下层直接切除病变，适用于更大病变的整块切除。ESD在治疗某些癌症阶段可代替常规手术，但是由于ESD具有比常规EMR更高的穿孔率和出血并发症率，ESD比EMR需要更大程度的内镜技巧和经验。之前已经开发出多种粘膜下注射液，并且它们在EMR期间有效，但更漫长的ESD程序的引入需要粘膜下注射液维持垫层更持久，以便在粘膜下层的切除期间准确切割，减少并发症的发生。

良好有效的粘膜下注射液可以保证粘膜层和粘膜下肌层良好分离，并维持持久的抬举时间，在整个手术过程中不可或缺。因为粘膜下形成垫层有利于粘膜层与固有肌层分离，在用勒除器捕获病变时不易造成额外损伤，从而减少穿孔和大出血的风险，同时还有利于切除整块病变。因此，良好有效的粘膜下注射液应该既保证垫层高度，又可以维持一定时间才有利于勒除。

目前，ESD和EMR手术过程中使用的粘膜下注射液是含有美兰或靛蓝等医用染色剂的高渗甘油果糖溶液、生理盐水溶液，透明质酸钠水溶液。在手术过程中，生理盐水注射液容易出现美兰扩散，标记不清，粘膜隆起时间短，需要多次反复注射，导致内镜操作难度大的问题；高渗甘油果糖注射液比生理盐水注射液粘膜隆起时间较长，高度更高，但因其高渗透压，会对组织粘膜有一定损伤，引发创面溃疡。透明质酸钠注射液与高渗甘油果糖效果相当，但成本较高，而且已有研究表明，透明质酸钠是一种致肿瘤的潜在因素。因此，目前临床所用的粘膜下注射液都有很多弊端，还容易出现出血，穿孔等手术并发症，多数患者在术后因人工溃疡修复不佳还会造成消化道狭窄，甚至需要二次手术，这些手术并发症为患者带来了极大痛苦与不便。为了给医生带来方便，给患者减轻痛苦，国内外研究者都致力于寻找更优化的粘膜下注射液，实实在在解决这一问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种既能保证粘膜层和固有肌层分离，形成垫层，维持较长时间的抬举高度，又能适配于内镜专用注射针(22G，23G)，还可以附加一定的创伤修复功能，同时材料生物相容性良好的粘膜下注射标记物载体凝胶，有很大的人体应用潜能。

本发明的第一方面，提供一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶，由0.01-5w/v％海藻酸盐和0.01-50w/v％的壳聚糖以及剩余量的磷酸盐缓冲液组成，pH值4-9。

本发明中，“海藻酸盐”是指从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)键连接而成长链聚合物。本发明使用的海藻酸盐包括但不限于海藻酸钠，海藻酸钾，海藻酸铵等。