[发明专利]氟尿嘧啶衍生物及其用途

说明书

本申请提供一种氟尿嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，具有下述通式(I)：MTT实验表明该氟尿嘧啶衍生物在硝基还原酶条件下才具有细胞毒性，在不含硝基还原酶的培养液中细胞毒性较小。由于肿瘤组织中硝基还原酶浓度较高，因此该氟尿嘧啶衍生物制备的抗肿瘤药物具有毒性较小特点

技术领域

本发明提供一种新型的氟尿嘧啶衍生物以及衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术背景

恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，肿瘤死亡率居于各种疾病前列。目前临床使用的抗肿瘤药物，其毒副作用是困扰肿瘤化疗的突出问题。提高肿瘤治疗效果同时降低药物毒性，是当前治疗肿瘤药物的重要研究课题。

氟尿嘧啶，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU，化学式为C₄H₃FN₂O₂，是一种嘧啶类似物，属于一种抗代谢抗肿瘤药物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排的原理，用氟原子取代氢原子得到氟尿嘧啶。由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，另外C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶(TS)的抑制剂。氟尿嘧啶在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)，使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。

氟尿嘧啶口服吸收不完全，生物利用度较低，故需注射给药，静注后可迅速分布到全身各组织，包括脑脊液和肿瘤组织中。氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。氟尿嘧啶的疗效虽然较好，但是由于对肿瘤组织和正常组织缺乏选择性，所以毒性较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等不良反应。

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，由细胞成分和非细胞成分组成。其中细胞成分包括肿瘤细胞本身、炎症细胞、免疫细胞、间充质干细胞、内皮细胞、以及与肿瘤相关的成纤维细胞等；非细胞成分主要包括细胞因子，趋化因子等。细胞成分和非细胞成分共同为肿瘤生长起到支撑的作用。肿瘤细胞由于生长失控、基因表达异常等使肿瘤组织表现出与正常组织显著不同的生理特征，如pH低、还原物质浓度和酶浓度升高、活性氧(reactive oxygen species，ROS)和三磷酸腺苷(adenosine-5'-triphosphate，ATP)含量增加等。基于肿瘤微环境研究靶向抗肿瘤药物能够提高药物的选择性，降低毒副作用。

基于肿瘤特有的微环境对上市药物进行潜伏化设计，生成没有活性的前药。该前药在正常人体血液循环中保持相对稳定，将前药运送到肿瘤部位后，在肿瘤组织特定的微环境下才能快速代谢生成具有抗肿瘤活性的原药，实现药物的靶向性，降低因选择性差引起的毒副作用。

低氧是恶性肿瘤发生、发展过程中普遍存在的现象，其产生主要与肿瘤细胞无限制生长、氧耗量增加、血氧供应不足及肿瘤组织血管发育不良等有关。低氧环境下的肿瘤细胞易发生转移，并且能增加对放疗、化疗的抗拒性，从而降低了治疗效果。肿瘤细胞缺氧通常可以导致细胞内的硝基还原酶(Nitroreductase)的增加。基于肿瘤组织中高水平的硝基还原酶，在抗肿瘤药物中引入硝基，使其在肿瘤部位被还原成氨基，重排后释放出原药，发挥抗肿瘤活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的氟尿嘧啶衍生物以及上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明目的的技术方案是：一种新型的氟尿嘧啶衍生物，具有下述通式(I)：