[发明专利]雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方法与医药用途

说明书

本发明公开了结构如式Ⅲ所示的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物，R选自：R₃选自Y＝Z＝H,X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N；n＝1～4的整数。本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物对多种肿瘤细胞的增殖具有明显抑制作用，且明显优于母体化合物雷公藤红素。本发明还公开了所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物在制备抗肿瘤药物的医药用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方法与医药用途。

背景技术

雷公藤红素(celastrol，CE)是源自中药雷公藤根部的有效活性成分，属于五环三萜类化合物，它具有广泛的药理活性，如抗肿瘤，抗炎，抗肥胖，抗氧化，免疫抑制等。由于雷公藤红素的抗肿瘤活性一般，目前已有大量针对雷公藤红素的结构修饰研究，但尚未得到能够进入临床实验的候选化合物。因此，寻找抗肿瘤活性增强、成药性更好的雷公藤红素衍生物具有重大意义。

发明内容

据文献报道，已有上百种致癌类蛋白需要通过Cdc37识别并招募至Hsp90，进而在Hsp90的帮助下进行蛋白结构的正确折叠和进一步成熟。由此可见，Hsp90-Cdc37伴侣循环在癌症的发生发展过程中起着重要作用。尤其是酪蛋白激酶CK2磷酸化Cdc37N端的13位丝氨酸，这对Cdc37特异性识别并结合激酶类客户蛋白至关重要。

前期研究表明雷公藤红素能够干扰Hsp90-Cdc37伴侣循环而发挥抗肿瘤活性，而CK2激酶对Cdc37 N端13位丝氨酸的磷酸化是该循环发挥功能的关键性起始步骤。故发明人在雷公藤红素的羧基位置引入CK2抑制剂类似物，合成CE-吡啶丙烯酸衍生物，期望通过抑制CK2激酶活性而影响Cdc37磷酸化，进而干扰Hsp90-Cdc37伴侣循环，进一步提高化合物的抗肿瘤活性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

结构如式Ⅲ所示的雷公藤红素衍生物：

其中，R选自：

R₃选自Y＝Z＝H,X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N

n＝1～4的整数。

优选的，n＝2～4的整数。

作为本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的其中一项技术方案，雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的结构如式Ⅰ所示：

其中，R₁选自

n＝1～4的整数。

优选的，n＝2～4的整数。

作为本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的其中一项技术方案，雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的结构如式Ⅱ所示：

其中，R₂选自

n＝1～4的整数。

优选的，n＝2～4的整数。

具体的，本发明所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物选自以下化合物：

最优选的，本发明所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物结构如下式所示：

本发明的另一个目的在于提供雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的制备方法，当R选自时，合成路线如下：

其中，Y＝Z＝H,X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N。