[发明专利]蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药物中的应用。蟾蜍甾烯类化合物在体外和体内显著抑制EGFR和STAT3磷酸化，降低其活性，从而抑制EGFR和STAT3调控的下游信号分子，促进肿瘤细胞凋亡、细胞毒性、阻止细胞周期、抑制细胞增殖，对EGFR和/或STAT3阳性肿瘤具有显著的抑制作用，对于将蟾蜍甾烯类化合物用于开发EGFR和/或STAT3驱动疾病的治疗或协同治疗的药物具有重要研究意义和应用意义。

技术领域

本发明属于蟾蜍甾烯类化合物的新用途技术领域，具体涉及蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药物中的应用。

背景技术

全国每年新发恶性肿瘤392.9万例，发病率高达285.83/10万，死亡病例数约为233.8万例。发病率前五位的恶性肿瘤分别是肺癌(57.26万)、乳腺癌(45.29万)、胃癌(29.31万)、结直肠癌(28.2万)、肝癌(26.92万)。死亡率前五位分别是肺癌(45.87万)、肝癌(23.72万)、胃癌(21.16万)、食管癌(13.68万)、结直肠癌(13.61万)。脑瘤位居中国恶性肿瘤发病率和死亡率前十位，神经胶质瘤在脑癌中占比超过三分之二，手术加放化疗后其总体生存期在13到15个月。早诊断和手术切除配合放化疗是恶性肿瘤患者的主要治疗手段。

EGFR基因在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、脑癌等多种恶性肿瘤中扩增和/或突变，与肿瘤的发生发展密切相关。超过60％的非小细胞肺癌患者表达EGFR，而非小细胞肺癌患者在肺癌中超过85％，在神经胶质瘤中EGFR扩增和突变率接近50％。STAT3在70％的肿瘤中过表达或组成型激活，进而上调许多对生存和增殖相关基因的表达，在肺癌、结直肠癌、肝癌和神经胶质瘤中均有表达增加、活性增强，与肿瘤发生发展的密切关系倍受重视。EGFR扩增和/或STAT3过度激活促进多种恶性肿瘤的发生发展，靶向抑制EGFR或/STAT3信号通路是治疗多种恶性肿瘤的有效途径。

STAT3激活在肝脏纤维化和肺纤维化等慢性炎症疾病中也发挥重要作用，抑制STAT3信号通路有望治疗该类疾病。

PTEN通过介导PIP3的去磷酸化从而抑制PI3K信号通路，是抑癌基因，PTEN失活、缺失或表达减少在各种肿瘤中高频率发生，在神经胶质瘤中EGFR扩增伴随PTEN缺失是恶性度最高的肿瘤类型，是导致EGFR靶向治疗耐药性的重要病理机制。

针对EGFR的靶向治疗主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。EGFR单抗联合化疗是安全的，但生存获益不明显。EGFR小分子抑制剂已发展到第四代，在疗效方面，不同的第一代药物之间疗效无显著性差异；第二代比第一代药物疗效更佳；第三代药物相对于第一、二代药物显示出更强大的抗肿瘤活性，且对T790M突变治疗效果更好；首个第四代EGFR抑制剂EAI045与ATP位点的结合不依赖于Cys 797，从而克服了T790M/C797S突变患者的耐药问题，布加替尼(brigatinib)是一种选择性的双靶点(ALK/EGFR)抑制剂，对T790M获得性耐药突变患者的客观缓解率为25％。

目前还未有针对STAT3靶向治疗的小分子化合物进入临床运用，其中OPB-31121和OPB-51602进入临床试验，由于药代动力学性质和耐受性差，这两种抑制剂的临床试验暂时终止。