[发明专利]一种麦考酚钠的制备方法

说明书

本发明属于医药合成领域，具体为一种麦考酚钠的制备方法。本发明以吗替麦考酚酸酯为起始物料，通过水解得到麦考酚酸，再与碱性钠源反应成钠盐，获得麦考酚钠。本发明与直接用发酵产物麦考酚酸成钠盐比较，明显的优势在于以原料药吗替麦考酚酯为起始物料，能够更好的控制产物中微生物和蛋白类杂质，得到高质量的麦考酚钠。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体为一种麦考酚钠的制备方法。

背景技术

霉酚酸又名麦考酚酸 (mycophenolic acid, MPA)是1896年报道的人类发现的第一个抗生素，具有抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤等活性, 但由于霉酚酸对胃肠道的强烈刺激等副作用使它无法直接成药, 直至上世纪80年代开发出MPA的前药(prodrug)吗替麦考酚酯 (mycophenolate mofetil , MMF)，麦考酚酸酯由霉酚酸酯化进行制备，它是麦考酚酸的4-(2-羟乙基 )吗啉酯衍生物 。MMF大大降低了胃肠道不适等副作用，并在体内吸收后迅速水解，释放出活性成分MPA, 终于在MPA被发现100年之后, 其前药 MMF于1995年被美国FDA批准 , 以商品名 CellCept(骁悉)作为免疫抑制剂上市。

美国诺华公司研制开发了麦考酚酸钠的肠衣缓释片，商品名为 Myfortic (米芙), 最早于2002年在瑞士获批，目前已在美国、欧洲等许多国家上市。其化学结构式为：

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霉酚酸可以形成一钠或二钠盐，南非专利NO.6804959描述了一钠盐和二钠盐的制备，麦考酚钠二钠盐以苯和氯仿为溶剂，加入2当量的甲醇钠，一钠盐以氯仿为溶剂，1当量的甲醇钠，反应完后加入三倍体积的正戊烷得到单钠盐。

WO9738689专利中描述也是采用霉酚酸与甲醇钠反应，用丙酮/乙醇重结晶得到麦考酚钠。

WO2004020426专利中描述以霉酚酸或其铵盐或二苄基铵盐与C2-C10羧酸钠盐反应，制备得到麦考酚钠。

文献J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了在室温下，用等摩尔的乙醇钠与霉酚酸反应，得到霉酚酸钠。

WO2006012379专利描述霉酚酸以甲醇或丙酮或乙酸乙酯或无水乙醇或丁醇或乳酸乙酯为溶剂，用甲醇钠为碱，得到酚酸钠。

发明内容

本发明的目的在于公开一种麦考酚钠的制备方法，以吗替麦考酚酯为起始物物料，经过水解得到中间体霉酚酸，然后成钠盐，获得高质量的麦考酚钠。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案；合成路线如下：

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步骤1：将吗替麦考酚酯溶于溶剂中，加热溶解，加入碱水解，反应完成后加入水，用酸调至pH=2~3，析出白色固体，过滤得到麦考酚酸。所述的溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、THF中的一种或多种。所述的加热温度为45~55℃。所述的碱为NaOH、KOH、LiOH中的一种或多种。所述的酸为浓HCl、浓硫酸、冰醋酸中的一种或多种。

步骤2：将麦考酚酸中间体溶于良溶剂中，加热溶解，将碱溶于适量的溶剂中，滴加到反应液中，反应完全后，反应液加入大量不良溶剂中，冷却，析出白色固体，过滤得到麦考酚钠。所述的良溶剂为甲醇、异丙醇、丙酮、THF、DMF中的一种或多种。所述的碱为NaOH、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠中的一种或多种。所述的不良溶剂为异丙醇、丙酮、乙醇中的一种或多种。所述的冷却温度为0~5℃。

具体实施例

下面结合实施例详细说明本发明，然而本发明的范围不限于实施例。

实施例1 麦考酚酸的制备