[发明专利]一种甾体化合物的衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种甾体化合物的衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式为：其制备以地屈孕酮为原料，在酸性条件下，在亚氯酸钠和双氧水作用下进行反应，生成所述甾体化合物的衍生物。使用本发明的方法可定向生成甾体化合物的衍生物，而且转化率高、收率高。该化合物可作为对照品或标准品用于分析测定地屈孕酮或其制剂的杂质，对地屈孕酮的质量控制和工艺优化具有重要作用。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，更具体地，涉及一种甾体化合物的衍生物及其制备方法。

背景技术

目前临床应用的合成孕激素中，地屈孕酮优于其它类似药物，为有效且具有口服活性的合成孕激素类药物。经过40多组临床试验，已用于二千多万妇女的治疗，积累了三十多年的临床经验，目前已在60多个国家注册。

地屈孕酮的化学结构与自然界存在的孕酮极其相似，只是第10位甲基是α位(天然的是β位)，第9位氢原子是β位(天然的是α位)，故亦称逆孕酮。研究发现拥有9β,10α结构的甾体化合物相较于9α，10β结构的甾体化合物在生理特性上有显著的影响。另外，第6、7位碳原子之间为双键，这样的化学结构具有两个优点：(l)增加了代谢的稳定性使口服有活性；(2)不具备雄激素、雌激素及皮质激素性质。口服后吸收迅速，在肝中代谢为二羟去氢孕酮，该代谢物同样具有上述优点。

地屈孕酮全球市场很大，仅国内每年的销售额就超过8亿人民币，而目前仅有美国的雅培公司生产销售，且其技术一直保密。现已公开的一些合成工艺均存在产率不高、污染较大、特别是不容易放大等缺陷，以致美国的雅培公司一直能够垄断该药品的生产，而国内因技术原因一直无法实现地区孕酮的仿制，因此研发易于放大的制备地屈孕酮的新工艺，具有重要的经济及社会价值。

地屈孕酮的4位氢原子处于共轭结构中，有较高的活性，容易被取代生成杂质。

中国药典将杂质定义为任何影响药品纯度的物质，药品质量标准中的杂质制得是按规定原辅料和规定工艺生产的药品，由其原辅料或生产工艺引入的杂质，或经过稳定性试验确证的，在贮存过程中所产生的降解产物。

药物杂质的研究具非常重要的意义，首先，杂质的研究是保证药品安全性的需要。药物的整个研发阶段，安全性是最重要的研究内容。其次，杂质研究涉及药学研究的全过程。药物的杂质来源、检测方法、限度、可能存在的潜在安全隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型的选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及药品的储存等均产生较大的影响。所以杂质是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质研究直接体现创新药物的研究水平。

因此，药物杂质研究是药品研究的重要方面，杂质研究贯穿于整个药品研究的始终。药品中国的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种甾体化合物的衍生物，其化学名称：4-氯-9β,10α-孕烷-4,6二烯-3,20-二酮，具有式I结构：

本发明的目的之二在于提供所述甾体化合物的衍生物的制备方法，该方法以地屈孕酮为原料，在酸性条件下，在亚氯酸钠和双氧水作用下进行反应，生成所述甾体化合物的衍生物。

在一些实施方式中，该制备方法包括以下步骤：

在反应容器中加入所述地屈孕酮、溶剂、酸、亚氯酸钠水溶液和双氧水，升温回流，得到所述甾体化合物的衍生物。

具体地，升温至回流状态，也可根据反应体系中的溶剂种类将温度升至该溶剂沸点或比沸点高3～5℃。

在一些实施方式中，所述溶剂为丙酮、甲醇和乙醇中的至少一种。

在一些实施方式中，所述酸为甲酸、乙酸和乙二酸中的至少一种。

在一些实施方式中，所述地屈孕酮、所述溶剂和所述酸的质量比为1：(1～100)：(0.001～2)。