[发明专利]SUV39H1缺陷的免疫细胞

说明书

本发明涉及Suv39h1缺陷的工程化免疫细胞。优选地，所述工程化免疫细胞还包含特异性结合靶抗原的基因工程化抗原受体。本发明还涉及获得基因工程化免疫细胞的方法，其包括抑制免疫细胞中Suv39h1的表达和/或活性的步骤；并且还任选地包括将特异性结合靶抗原的基因工程化抗原受体引入所述免疫细胞的步骤。本发明还涵盖所述工程化免疫细胞在过继治疗，特别是癌症的治疗中的用途。

本申请是申请日为2018年6月20日、申请号为201880053053.6、 发明名称为“SUV39H1缺陷的免疫细胞”的发明专利申请的分案申 请。

技术领域

本发明涉及过继治疗领域。本发明提供过继转移后具有增强的存 活、重构潜力和中央记忆表型的Suv39h1缺陷的免疫细胞。

背景技术

采用配备重组T细胞受体(TCR)和嵌合抗原受体(CAR)技术 的T细胞的过继T细胞疗法(ATCT)在针对许多机构的若干恶性肿 瘤的早期临床测试中显示出非常令人鼓舞的活性(Kershaw MH, Westwood JA,Darcy PK.Nat Rev Cancer.2013；13:525–541)。

一个新兴的主题是治疗性T细胞的有效移植和长期存留与积极 的治疗结果相关。若干临床前研究表明，初始和早期分化的T细胞具 有增强的长期存留的能力(Berger C etal.,J Clin Invest.2008； 118:294–305；Hinrichs CS et al.,Proc Natl AcadSci.2009； 106:17469–17474；Tanel A et al.,Expert Rev Vaccines.2009； 8(3):299–312)并且可以引起有效的抗肿瘤应答(Gattinoni L et al.,J Clin Investig.2005；115:1616–1626；Lugli E et al.J Clin Invest.2013； 123:594–599)。此外，过继转移细胞的增加的存留似乎取决于中央记 忆T细胞(TCM)群的获得(Powell DJ et al.,Blood.2005；105(1):241–50； Huang J,Khong HT et al.J Immunother.2005；28:258–267)。

稳定的基因转移已在临床上常规实现，特别是通过使用γ逆转录 病毒载体通过CAR(例如参见Guest RD et al.,Cancer Immunol Immunother.2014；63:133–145)和TCR(尤其参见Johnson LA et al., Blood.2009；114(3):535–46)转导多克隆T细胞，其中这些工程化细胞 在移植CAR T细胞超过10年的患者中没有显示出明显的不良安全适 应症(Scholler J et al.,Sci Transl Med.2012；4:132ra153)。

为了通过逆转录病毒载体或慢病毒进行有效转导，需要使原代T 细胞活跃增殖(Stacchini A et al.,Leuk Res.1999；23:127–136)，这通常 是通过对静止的原代T细胞进行有丝分裂刺激来实现的。

但是，一旦激活，T细胞将以不可逆的线性方式向效应子(TE) 表型发展(MahnkeYD et al.,Eur J Immunol.2013；43:2797–2809； Farber DL.Semin Immunol.2009；21:84-91)。因此，逆转录病毒或慢病 毒转导的促有丝分裂激活促使T细胞从初始型向TE表型分化。与离 体培养方案相结合，将转导的T细胞数量扩展至临床应用所需的数量 (约10⁹–10¹¹)，T细胞趋向于更具分化的表型，这对于全身性留存 而言不是最佳的。

因此，尽管在过去的几年中，包括基于CAR T细胞疗法的过继 性T细胞疗法在治疗某些血液系统癌症方面取得了显著的治疗成功， 但仅在少数血液癌症类型和少数实体瘤类型中显示出有效性。已经假 设，过继转移后有限的T细胞存活可能导致治疗功效低下。