[发明专利]一种微通道反应器合成盐酸缬更昔洛韦的方法

说明书

本发明公开了一种微通道反应器合成盐酸缬更昔洛韦的方法，分别配置物料A和物料B加入微通道反应器，然后通入氢气进行氢化反应得到盐酸缬更昔洛韦，本发明能够在规模化生产中大大改善微通道反应器的堵塞问题；同时还能够降低规模化生产中的钯残留，提高产品收率和纯度。

技术领域

本发明涉及一种微通道反应器合成盐酸缬更昔洛韦的方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸缬更昔洛韦为瑞士罗氏公司研发的口服抗拒细胞(CMV)感染药物，2001年5月经美国FDA批准上市。临床上用于治疗获得性免疫缺陷综合症患者因感染CMV所致急性视网膜炎；预防和治疗器官移植者继发CMV感染。本品是更昔洛韦的前药，口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解为更昔洛韦，从而发挥药效，其口服吸收生物利用度是更昔洛韦的10倍，且毒性大大降低，具有广阔的市场前景。在我国，盐酸缬更昔洛韦属于临床急需药物，但尚无国产品种上市，完全依赖进口，价格昂贵，患者经济负担较重。

盐酸缬更昔洛韦结构复杂，合成难度较大，专利US5840891、WO9727194、US5700936和CN107163050等均对盐酸缬更昔洛韦的合成进行研究，对不同路线进行了不同角度的优化，但所有的报道路线均涉及一关键步骤，均需脱除苄氧羰基保护基团，化学反应式如下：

目前关于N-苄氧羰基(Cbz)的去保护，主要有如下两种方法：1)酸解裂解：一般使用氢溴酸/乙酸体系，脱去Cbz保护基时，产物难以避免的带有颜色，而且分解产生的潜在基因毒性杂质溴化苄会产生一些副反应并难以除尽。2)催化氢解：以廉价环保的氢气作为还原剂，钯炭、雷尼镍等重金属催化剂进行还原得到目标产物，目前是合成盐酸缬更昔洛韦的主要方法，但是由于反应常常在高压下进行，氢气的易燃易爆属性使得在大规模生产过程中安全隐患极大，操作难度很大；并且，这类反应需要在Pd、Ni等贵金属催化的作用下才能完成，而这类催化剂一般情况下无法溶解在反应体系中，因此催化加氢反应属于典型的气-液-固三相混合反应，混合效率低下，必须在长时间高温高压下进行，否则很难保证原料完全反应，放大后常规氢化釜混合效果差，导致反应时间大幅增加，并且产品纯度差、收率低。

综上所述，目前合成盐酸缬更昔洛韦的主要方法都存在着环境污染重、安全性差、操作难度大、产品收率低、纯度差等问题。

为了解决上述问题，考虑采用微通道反应器，因为微通道反应器可以让普通化学反应的反应时间缩短，同时还能够解决反应中释放大量热和大量副产物的难题。

实验室将中间体加入甲醇中，搅拌下加入盐酸和10％钯炭，充分搅拌后形成物料A，将物料A经浆料泵输送至微通道反应器的模块一中，预热混合后进入微通道反应器的反应模块组，将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与上述经过预热后的物料在反应模块组进行反应，反应温度为100℃，反应的停留时间为28s，反应压力为0.6MPa，收集从降温模块(降温模块的温度为10℃)出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入纯化水和异丙醇，50℃下真空干燥12h后得到盐酸缬更昔洛韦粗品，收率大于85.0％，纯度大于98.5％，钯残留小于15ppm。

取上步所得粗品加入纯化水和活性炭，搅拌0.5h后过滤，滤液中加入异丙醇，0～10℃保温搅拌2h，过滤，异丙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥12h后得到盐酸缬更昔洛韦纯品，收率大于85.0％，纯度大于99.0％，钯残留小于3ppm。

实验室效果良好进行规模化生产，但是，放大到规模化生产后，不仅堵塞问题严重，影响到生产效率，并且检测后发现钯残留也大幅上升，粗品的钯残留为587ppm，纯品的钯残留为178ppm。实验室中间体的加入量为100g，物料流完仅需10-20min时间，而规模化生产时中间体加入量为50kg，物料流完需要80-170h，反应每进行2小时左右就必须进行清理，清洗时需要将物料全部放出，然后通入强酸进行清洗，清洗一次需要5、6个小时，严重影响生产效率。

发明内容