[发明专利]抗TIGIT-抗PD-L1双特异性抗体、其药物组合物及用途

说明书

本发明属于生物医药领域，本发明属于医药领域，涉及一种抗TIGIT‑抗PD‑L1双特异性抗体、其药物组合物及用途。具体地，本发明涉及一种双特异性抗体，其包括：靶向TIGIT的第一蛋白功能区，和靶向不同于TIGIT的靶点(例如PD‑L1)的第二蛋白功能区；其中：所述第一蛋白功能区为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段；所述抗TIGIT抗体的重链可变区包含氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的HCDR1、氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示的HCDR2以及氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示的HCDR3；并且所述抗TIGIT抗体的轻链可变区包含氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示的LCDR1、氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示的LCDR2以及氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示的LCDR3。本发明的双特异性抗体具有针对TIGIT和PD‑L1双靶点的高亲和力，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗TIGIT-抗PD-L1双特异性抗体、其药物组合物及用途。

背景技术

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(T cell immunoreceptor with Ig and ITIMdomains,TIGIT,又称WUCAM、Vstm3、VSIG9)是一种新型免疫抑制性受体，由活化的CD8⁺T和CD4⁺T细胞、自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞(Tregs)和滤泡辅助性T细胞表达。

TIGIT在肿瘤免疫中参与了一个复杂的调控网络，涉及多个免疫抑制受体(例如，CD96/TACTILE，CD112R/PVRIG)、一个竞争性共刺激受体(DNAM-1/CD226)和多个配体(例如，CD155(PVR/NECL-5)，CD112(Nectin-2/PVRL2))。DNAM-1、TIGIT和CD96在T细胞和NK细胞上表达，并以配体形式共享CD155。

TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，目前的研究已经提出了几种TIGIT介导的效应T细胞和NK细胞抑制作用的机制:(1)T/NK细胞表面TIGIT与CD155结合，使TIGIT胞内的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)磷酸化，直接转导抑制性信号；(2)TIGIT通过与DCs上的CD155结合，促进形成免疫耐受性DCs，降低白细胞介素(IL)-12的产生和IL-10的增加，间接抑制T细胞应答；(3)具有抑制作用的TIGIT以比共刺激受体CD226更高的亲和力竞争结合CD155，从而限制CD226介导的激活。另外，TIGIT还直接在细胞上顺式结合CD226，破坏其与CD155的同源二聚体的结合能力；(4)表达TIGIT的Tregs具有高度抑制性，TIGIT+Tregs激活后产生IL-10和纤维蛋白原样蛋白2(Fgl2)，介导T细胞抑制；(5)来自核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum,一种与结直肠癌相关的厌氧革兰氏共生菌)的Fap2蛋白，可直接与TIGIT结合，但不与CD226结合，从而抑制NK细胞和T细胞介导的肿瘤免疫，调节先天免疫反应。

程序性死亡因子1配体1(programmed death 1ligand 1，PD-L1)又称CD274，为B7家族成员，是PD-1的配体。PD-L1属于I型跨膜蛋白，共290个氨基酸，包含1个IgV样区、1个IgC样区、1个跨膜疏水区和1个由30个氨基酸组成的胞内区。与其他B7家族分子不同的是，PD-L1具有负向调节免疫应答的作用。研究发现，PD-L1主要表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，除淋巴细胞外，PD-L1也表达于其它多种组织如胸腺、心脏、胎盘等的内皮细胞，以及各类非淋巴系如黑色素瘤、肝癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、头颈癌等(Akintunde AkinleyeZoaib Rasool，Journal of HematologyOncology volume 12,Article number:92(2019))。PD-L1在调节自身反应性T、B细胞和免疫耐受方面具有一定广泛性，并且在外周组织T和B细胞应答起作用。PD-L1在肿瘤细胞上的高表达与癌症患者的不良预后相关。