[发明专利]一种两亲性嵌段共聚物及其制备和纳米胶束的制备与应用

说明书

本发明公开了一种两亲性嵌段共聚物，化学名称为：[(聚乙二醇二甲基丙烯酸酯‑co‑甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂)‑b‑甲基丙烯酸二甲氨基乙酯]；制备方法：(1)制备嵌段预聚体；(2)制备疏水嵌段中间体；(3)制备两亲性嵌段共聚物。两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法：(1)将两亲性嵌段共聚物和水难溶性药物分别溶于溶剂，搅拌；(2)透析；(3)过滤，冷冻干燥，即得。本发明制备得到的负载水难溶性药物两亲性嵌段共聚物胶束系统可以在pH环境中实现对水难溶性药物的可控和快速释放，从而实现药物的高效递释。

技术领域

本发明涉及生物医用高分子共聚物材料技术领域，更具体的说是涉及一种含有叔胺、羧基和β酮酸酯的两亲性嵌段共聚物及其制备方法和基于其纳米胶束的制备与应用。

背景技术

伴随着人们生活水平的提高，身体健康问题变成了人们生活中越来越关注的话题。根据调查显示，癌症成为仅次于心血管病的第二大威胁人类生命安全的疾病。

传统小分子抗癌药物本身在化疗中存在着一系列显著的缺点，例如体内循环时间短，毒副作用大且范围广，给药过程中药物易泄露，药物对肿瘤细胞的选择性差等，而且在低效的治疗过程中可能会增强肿瘤细胞对该抗癌药物的耐药性，这会大大影响后期化疗的进行。优良的药物载体能解决药物在人体内传递过程的种种问题，能控制药物在体内释放的情况，增加药物对目标组织和细胞的选择性，使药物完成高效的定点定量给药，从而大大提高了化疗效果。

共聚物胶束是由亲水结构和疏水结构两个部分组成的结构组织，正是由于这两个部分在水溶液中性质的不同，它们会自发的组装成共聚物胶束。由于其独特的性质，共聚物胶束被广泛的运用到载体技术和纳米反应器等多个领域的研究中。其中，在生物医学领域，共聚物胶束作为药物载体的研究成了热点。共聚物胶束的亲水结构有利于胶束形成亲水性外壳，由此提高溶液中疏水药物的水溶性；同时，共聚物胶束的疏水结构有利于药物的负载，也利于共聚物胶束载药体系通过高脂类的细胞膜。但是，共聚物胶束作为载药体系依旧存在着诸多问题，其中，药物在目标点能不能精准释放是重点研究问题。理想的给药系统应该达到高载药量，特异性的在病理部位快速释放药物，不仅可以提高治疗效果，还可以克服肿瘤细胞多药耐药性。

pH响应型共聚物胶束能对周围环境中的pH变化进行响应，使得胶束结构和物化性质发生变化，进而导致胶束亲疏水平衡被破坏，甚至发生结构解体。人体内正常生理组织和血液中的pH值为7.4，而肿瘤组织因肿瘤细胞的增值呈弱酸性环境(pH6.5-7.0)，在肿瘤细胞内部的微环境中pH甚至可以达到5.0。另外，人体胃液中pH为1.0-2.5，而肠道环境pH为5.1-7.8。这些pH差异可以用作共聚物胶束体系在肿瘤或肠道部位药物控制释放的刺激。

构成pH响应性胶束的共聚物结构中通常含有可以发生pH诱导质子化(去质子化)或断裂的基团。含有可质子化基团的共聚物可以简单分为聚酸和聚碱两类，即共聚物结构中含有弱酸基团(如羧酸)或者弱碱基团(如伯胺和叔胺)。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(pKb值7.4)在其等电点附近会发生明显的变化。在不同的pH条件下，敏感基团发生质子化(去质子化)，导致共聚物内外离子浓度发生明显改变，共聚物嵌段间的氢键作用发生变化，这种变化将引起共聚物物理性质的改变。

因此，如何开发一种两亲性嵌段共聚物及基于其的纳米胶束是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于合成一种含有叔胺、羧基和β酮酸酯的两亲性嵌段共聚物，提供了一种两亲性嵌段共聚物的制备方法及基于其纳米胶束的制备方法与在负载难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如姜黄素)的负载。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种两亲性嵌段共聚物，化学名称为：[(聚乙二醇二甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂)-b-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯]；

结构式为：