[发明专利]合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法

说明书

本申请涉及化学制药领域，具体公开了一种合成2‑甲酰基‑1‑环丙烷甲酸乙酯的方法。本申请的制备方法包括如下步骤，步骤Ⅰ：将溴乙酸乙酯、二甲基硫与有机溶剂1混合，得到第一产物；步骤Ⅱ：将第一产物与有机溶剂2混合，搅拌，降温至‑10～0℃时，加入碱性水溶液后反应得到中间体，将中间体降温至‑10～0℃后，与丙烯醛混合得到第二产物。本申请的合成方法具有安全性较高，适用于普通的工业生产的优点。

技术领域

本申请涉及化学制药领域，更具体地说，它涉及一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法。

背景技术

2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯作为一种常用的是药物合成中间片段，现有的合成方法尚不成熟；2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的结构式为：。

相关技术中，制备2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法中，采用的原料为丙烯醇与重氮乙酸乙酯，采用的溶剂为二氯甲烷、乙醚或戊烷，催化剂为HBF₄·OEt₂，反应条件为-78℃。合成步骤为：将丙烯醛和HBF₄·OEt₂在78℃下加入CH₂Cl₂中，并滴加用CH₂Cl₂稀释的重氮乙酸乙酯，然后将反应混合物在-78°C的温度下搅拌24小时，所得产物为2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯，同时包含顺反式异构体（比例为40:60）；其反应式为：

。

针对上述中的相关技术，发明人认为反应原料重氮乙酸乙酯易爆炸，且反应温度条件在-78°C，存在有该实验方案难以应用于普通工业生产中的问题。

发明内容

为了改善该实验方案难以应用于普通工业生产中的问题，本申请提供一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法。

第一方面，本申请提供的一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，合成所述2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的反应式如下：

所述方法包括如下步骤：

步骤Ⅰ：合成第一产物

将溴乙酸乙酯、二甲基硫与有机溶剂1混合；搅拌，室温下反应得到反应液1，将反应液1经过滤、洗涤、干燥后得到第一产物；

步骤Ⅱ：合成第二产物

Ⅱa、将第一产物与有机溶剂2混合，搅拌，降温至-10～0℃时，加入碱性水溶液后搅拌反应，升温至室温，继续反应得到中间反应液，萃取分出中间反应液中的有机相1，作为中间体；

Ⅱb、将中间体降温至-10～0℃后，与丙烯醛混合；室温下反应后，除去有机溶剂2，得到反应液2，将反应液2萃取后得到有机相2，将有机相2经干燥、浓缩、分馏得到第二产物。

通过采用上述技术方案，上述合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的原料均采用普通的实验原料，相较于现有技术中的重氮乙酸乙酯，实验反应的安全性较高，适用于普通的工业生产。上述实验的温度条件为-10～0℃，相较于现有技术中的-78℃，更容易达到，且实验成本更低，适用于普通的工业生产。

Ⅱa中加入碱性溶液后首先在-10～0℃温度范围内反应，保证在低温下碱性水溶液可以将绝大部分第一产物转化为中间体，然后在室温下反应，将剩余的第一产物转化为中间体，保证了得到高纯度的中间体。

可选的，所述步骤Ⅰ中，溴乙酸乙酯与二甲基硫的摩尔比为1：（1.49-5），溴乙酸乙酯与有机溶剂1的用量比为1kg：（3-6）L；步骤Ⅱb中，丙烯醛与中间体的摩尔比为（2-5）：1。

通过采用上述技术方案，各原料间合适的用量比例会生产出纯度较高的第一产物与第二产物。

可选的，得到所述反应液1的反应时间为24～48h；步骤Ⅱa中搅拌时间为0.5～2h；得到中间体的反应时间为2～8h；得到反应液2的反应时间为12～24h。