[发明专利]一种替米考星-糖精共晶体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种替米考星‑糖精共晶体及其制备方法，包括替米考星与共晶形成物糖精，替米考星与糖精形成共晶物I或共晶物Ⅱ，共晶物I是替米考星与糖精1：1共晶，共晶物Ⅱ是替米考星与糖精1：2共晶，将替米考星和糖精加入至有机溶剂中，然后将溶液加至40～80℃溶解，搅拌0.5～5小时，共晶形成，将所得产物固液分离、干燥，得到替米考星‑糖精共晶体。本发明采用结晶方式，避免了药物的粉尘污染，降低了操作人员的身体危害，减少了对环境的污染，其熔点和起始分解温度均高于替米考星和磷酸替米考星，提高了药物的热稳定性，有利于替米考星生产、储存、运输过程的顺利进行。

技术领域

本发明属于工业结晶领域，具体地说，涉及一种替米考星-糖精共晶体及其制备方法。

背景技术

替米考星(Timicosin)是20世纪80年代开发的半合成的大环内脂类畜禽专用抗生素，分子式为：C₄₆H₈₀N₂O₁₃，化学结构式如下所示：

替米考星作为临床使用比较有效的大环内酯类抗生素之一，其独特的肺部靶向分布的特点，使得替米考星成为了控制禽畜呼吸道疾病的首选药物。制剂上分替米考星(碱)与磷酸酯替米考星，工艺上有包被与不包被等，制备成预混剂、溶液剂和注射液。但由于其味苦,流动性差,分散性低等缺点影响了应用。目前替米考星和磷酸替米考星的生产过程中大多采用喷雾干燥的方式，生产和包装过程中，容易产生大量粉尘污染，对操作人员身体造成一定的伤害；使用过程中，将替米考星或磷酸替米考星加入饮料或动物的饮用水中，由于粉剂比重较小，漂浮在水面上，溶解缓慢，影响正常使用。一些企业将磷酸替米考星做成预混剂或颗粒剂销售，但制备过程中会降低磷酸替米考星含量，导致药效降低。与替米考星相比，磷酸替米考星的酸性强，虽然溶解性得到了改善，但对胃肠道的刺激性更大。

中国专利CN 103288904A公开了一种磷酸替米考星晶体的制备方法，以晶体颗粒代替粉剂，以避免药物的粉尘污染，采用的是反溶剂法析晶，即将替米考星溶解在乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯用量的1-2倍的异丙醚，析出结晶状磷酸替米考星。缺点是采用了混合溶剂体系，溶剂用量也较大，需要蒸馏回收溶剂溶媒，后处理工序比较繁琐，且成本也较高。

共晶作为一种新型的固体形式，其中的活性成分和共晶配体(或称为共晶形成物)在不破坏原有分子共价键的基础上，以氢键或其它非共价键的方式结合，形成新的晶体，各组分间存在固定的化学计量比。在保证药物活性组分不变的基础上，药物共晶能够改善药物的理化性质，有效提高药物的稳定性、溶解性、溶出度和生物利用度等，改善药物的引湿性、口感等，在制药行业具有广阔的发展空间，特别是一些难溶性药物。从成药性来看，共晶形成物的选择是成功实施共结晶过程的关键因素之一。糖精为白色结晶性粉末，易溶于水，甜度是蔗糖的300～500倍，可增进人的食欲。

发明内容

针对上述问题，本发明公开了一种替米考星-糖精共晶体及其制备方法，是采用以下技术方案来实现的：

本发明公开了一种替米考星-糖精共晶体，包括替米考星与共晶形成物糖精。

作为进一步地改进，本发明所述的替米考星与糖精形成共晶物I或共晶物Ⅱ，所述的共晶物I是替米考星与糖精1：1共晶，所述的共晶物Ⅱ是替米考星与糖精1：2共晶。

作为进一步地改进，本发明所述的共晶物I其以衍射角2θ±0.2°的X射线粉末衍射包含5.49，8.24，9.30，9.58，11.02，12.02，12.88，13.26，13.96，14.46，14.92，15.16，15.84，16.12，16.74，18.48，21.00,21.24的处的特征衍射峰。

作为进一步地改进，本发明所述的共晶物I在峰顶值178.1±2℃熔融，没有失重，其起始分解温度为258.3±2℃。