[发明专利]白杨素桥连吲哚类衍生物合成方法及其抗肿瘤方向应用

说明书

本发明提供了一种染料木素衍生物，如式(Ⅰ)所示，其中R1、R2、R3、R4＝CH或者N。与现有技术相比，本发明提供的白杨素衍生物对多种肿瘤细胞具有良好的生长抑制作用，尤其当R1、R2、R3＝CH、R4＝N为7‑氮杂吲哚取代基时，对于A549细胞、Hela细胞、MCF‑7细胞、SH‑SY5Y细胞与HepG2细胞五类肿瘤细胞具有较高的抑制生长活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及天然产物白杨素，桥连氮杂-吲哚类衍生物、其制备方法及在抗肿瘤方向应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的疾病，一直是科研工作者的研究重点之一。而天然黄酮及其衍生物具有多种生理活性，尤其在抗肿瘤生长方面具有独特的生物活性。

白杨素，又称白杨黄素，是从紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种具有广泛药理活性的黄酮类化合物，其具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗高血压、抗糖尿病、抗菌、抗过敏等广泛生理活性，而且该类化合物在植物中分布广泛，毒性较低，且对某些癌细胞生长有抑制作用，因此是新药开发研究中一个非常重要的资源。

吲哚类衍生物，特别是氮杂-吲哚类衍生物具有特定的生理活性，在抗肿瘤、抗菌、抗病毒以及治疗高血压等方面具有很好的疗效。将氮杂-吲哚衍生物作为先导化合物,采用桥连方式，与天然产物白杨树进行结构对接，制备出新的、未见文献报道的，可用于研制抗肿瘤新药物的化合物，对我国拥有自主知识产权的1.1类新药的开发，具有积极的推动作用。

本发明利用烷基作为桥连基团，将氮杂-吲哚类化合物和天然产物白杨素键合在一起，制备了一系列新型的未见文献报的的化合物。本发明采用MTT研究法对该类化合物进行了抗肿瘤活性研究，实验结果显示，该类化合物对于多种肿瘤细胞的生长均具有良好的抑制效果，显示该类化合物具有进一步开发成1.1 类新型抗肿瘤药物的价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，提供一种天然产物白杨素桥连-氮杂吲哚类衍生物的制备方法、及其抗肿瘤方向应用。

本发明提供了一种白杨素桥连-氮杂吲哚类衍生物，如式(Ⅰ)所示：

优选的，如式(Ⅰ-1)～式(Ⅰ-4)所示：

本发明还提供了一种天然产物白杨素桥连-氮杂吲哚类衍生物的制备方法，包括：

步骤一：将白杨素与1,4-二溴丁烷在碱性催化环境中反应，得到式(Ⅱ)所示的化合物中间体：

步骤二：将所述式(Ⅱ)化合物与不同的氮杂-吲哚衍生物反应，得到式(Ⅰ-1～I.4)所示的化合物：

本发明还提供了天然产物白杨素，桥连吲哚类衍生物在抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的天然产物白杨素桥连-氮杂吲哚类衍生物，如式(Ⅰ-1～Ⅰ-4)所示。它们都显现出对多种肿瘤细胞具有良好的生长抑制作用，尤其是(Ⅰ-4)式化合物，它对于A549细胞、HeLa细胞、MCF-7 细胞、SH-SY5Y细胞与HepG2细胞五类肿瘤细胞具有较高的抑制生长活性。

附图说明

在说明书附图中：

图1为本发明合成化合物结构通式；

图2为本发明涉及化合物与阳性化合物5-氟尿嘧啶和白杨素在不同浓度下对HeLa细胞的生长抑制率评价图；

图3为本发明涉及化合物与阳性化合物5-氟尿嘧啶和白杨素在不同浓度下对HepG2细胞的生长抑制率评价图；

图4为本发明涉及化合物与阳性化合物5-氟尿嘧啶和白杨素在不同浓度下对A549细胞的生长抑制率评价图；