[发明专利]转铁蛋白受体抑制剂Ferristatin-II在制备治疗脑外伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种转铁蛋白受体抑制剂Ferristatin‑II在制备治疗脑外伤药物中的应用，本发明阐明了脑外伤后TfR1表达的时程变化过程以及Ferristatin‑II干预对于TfR1表达的影响，确定了Ferristatin‑II最佳治疗时间；同时于脑外伤后30min～1h腹腔给Ferristatin‑II，采用尼氏和FJB染色的方法证明了Ferristatin‑II减轻了脑外伤后神经元的损伤；证明了Ferristatin‑II影响了脑外伤后铁代谢相关蛋白表达并且对脑铁含量增加和铁沉积具有改善效果；证明了Ferristatin‑II可显著改善TBI后脂质过氧化；结合体外实验揭示了Ferristatin‑II的保护效果与逆转TBI引起铁过载和脂质过氧化物堆积有关；本发明为利用Ferristatin‑II作为治疗颅脑损伤的一种新型药物提供了依据。

技术领域

本发明涉及一种转铁蛋白受体抑制剂Ferristatin-II在制备治疗脑外伤药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

在世界范围内，每年有超过5000万人遭受脑外伤(TBI)，其中约一半的人口在一生中将患有一种或多种脑损伤。作为青年患者死亡和长期残疾的重要原因，脑外伤(TBI)具有高发生率、高死亡率和高致残率的特点，造成了沉重的社会负担和严重的公共卫生问题。尽管随着科学技术与诊疗的不断发展，临床采用众多手段(如手术治疗、降颅压与抗惊厥等)对TBI加以干预，但仍无法阻止继发性脑损伤的发生发展，有效的治疗方法和手段相当匮乏，尤其是缺乏药物治疗手段，严重影响患者预后。因此，充分研究脑外伤后的病理生理变化以期寻求更好的药物治疗手段已经显得刻不容缓。

铁死亡(Ferroptosis)是近年来发现的一种由铁依赖的脂质过氧化物堆积引起的程序性细胞死亡方式。不同于自噬、凋亡、坏死、程序性坏死、焦亡，铁死亡的启动不依赖于caspase-3(介导凋亡的重要介质)、R1P1或R1P3(介导程序性坏死的重要介质)、caspase-1或capsase-11(介导焦亡的重要分子)，其特征是线粒体嵴和外膜破裂，线粒体膜皱缩，脂质过氧化产物堆积以及铁代谢紊乱，但可特异性被铁离子螯合剂抑制，故而得其名。此外，有些重要的蛋白或酶也参与了铁死亡的发生过程，包括：胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白系统(xCT)、谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)、铁蛋白(Ferritin)、膜铁转运蛋白(ferroportin，Fpn)、NADPH氧化酶2(NOX2)和Nrf2等。

研究表明，在各种脑部疾病中存在铁蓄积、脂质过氧化、Gpx4抑制等铁死亡病理特征，抑制铁死亡病理过程被证明能保护神经元和改善认知功能。但目前鲜有文献报道铁死亡与脑外伤的关系，尤其是铁死亡在脑外伤模型中的作用机制尚不清楚。

铁是微生物、植物、动物和人类必需的微量营养素，参与细胞内稳态的各种过程，包括氧气运输和DNA或ATP合成。铁的吸收、转移、储存和回收受到许多基因和蛋白质(包括铁蛋白、转铁蛋白(Transferrin,Tf)和转铁蛋白受体(Transferrin receptor 1，TfR1)、膜铁转运蛋白和DMT1等离子转运体的相互作用的精确调控。缺铁会导致贫血和肌无力，过量的铁也可以通过芬顿(Fenton)反应引起脂质毒性ROS积累破坏膜结构进而导致铁死亡。目前发现一些铁螯合剂可作为避免铁超载的一种补救措施，包括去铁胺、去铁酮以及其他可能有效的生物活性多酚物质。尽管铁螯合剂发挥了重要的抗铁死亡功效，但常用的铁螯合剂口服吸收不良，许多研究者开始着眼于铁转运蛋白的研究，以期获得更好的治疗药物。

血液中游离的Fe(III)与细胞外转铁蛋白(Tf)形成复合物，结合于细胞膜上转铁蛋白受体1(TfR1)，在内吞作用下形成内涵体转运到细胞内；随后Fe(III)在铁还原酶前列腺六次跨膜蛋白3(STEAP3)的作用下被还原为Fe(II)，Fe(II)在二价金属离子转运体1(DMT1)介导下从内涵体转运到胞质中。在脑损伤疾病中，TfR1被发现在铁死亡敏感细胞中高表达，敲低TfR1能改善erastin(Gpx4抑制剂，常用于诱导铁死亡)诱导的铁死亡。