[发明专利]呋喃铵盐的制备方法

说明书

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种呋喃铵盐的制备方法。将亚硝酸钠溶液分批次加入2‑乙酰呋喃、金属盐催化剂与混合酸溶液的反应体系中，反应，得到呋喃酮酸溶液；在高盐、强酸环境下由呋喃酮酸溶液制得呋喃酮酸盐，呋喃酮酸盐再先后与甲氧胺盐溶液、醇氨溶剂反应得到呋喃铵盐。本发明通过对亚硝酸钠溶液的分批次滴加，并控制滴加时间与滴加过程中反应体系的pH值，保证了反应体系阶段稳定状态，提高了原材料2‑乙酰呋喃的转化率，减少了2‑乙酰呋喃的残留；同时将反应过程中的呋喃酮酸进行成盐析出高纯度呋喃酮酸盐，减少了废盐水的产生，最终提高了呋喃铵盐收率及纯度。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种呋喃铵盐的制备方法。

背景技术

呋喃铵盐是合成二代头孢类抗生素头孢呋辛的关键中间体。头孢呋辛具有抗菌广，耐β-内酰胺酶，对肾脏毒副作用小等优点，自1988年上市以来，至今已成为世界畅销感染药物之一。

目前，呋喃铵盐的中间体制备主要是由2-乙酰呋喃经过肟化、贝克曼重排、水解得到呋喃酮酸，其中由于肟化阶段转化率较低导致整个反应中乙酰呋喃整体转化率较低，维持在75-80％左右。

中国专利CN112494989A公开一种呋喃铵盐生产肟酸的连续萃取方法，包括以下步骤：1)肟酸合成的肟化液按3.5-5m³/h的流量泵入一级萃取混合器；2)将萃取剂二氯甲烷按照0.4-1m³/h的流量泵入二级萃取混合器；3)待一级、二级萃取混合器萃取液送入一级、二级分层槽分层出重相和轻相，一级分层槽的轻相送二级萃取混合器中进行萃取、含肟酸的重相送氨化反应，二级分层器重相送一级萃取混合器中进行萃取，整个系统实现连续逆流强制循环萃取；4)一级分层器水相取样检测肟酸含量≦0.2％，停止萃取。该专利整个生产流程实现连续化，萃取效率和萃取剂用量与回收率最优化，同样的标准下所用的萃取剂只有原来釜式萃取剂用量的1/4。

中国专利CN112479870A公开一种从呋喃铵盐生产中醋酸回收的连续精馏方法，包括以下步骤：将呋喃铵盐生产乙酰呋喃合成工段产生的酰化液放入到暂存槽，先通过打料泵一次性泵入精馏塔至2/3液位，打开精馏塔蒸汽升温，精馏塔冷凝器有出溜液时开打料泵向精馏塔入料，保持精馏塔液位，冷凝器下液流入回流罐，当回流罐液位达到1/2时，开启回流泵将回流罐内的液体打入暂存槽；检测回流罐内液体的指标，当回流罐内液体指标达标时，控制采出醋酸产品，回流量：采出量为2:1，当检测液体指标不达标时，停止采出建立全回流，直至达标后再采出，保持整个系统稳定连续运行。该专利提高了溶剂醋酸和产品乙酰呋喃的分离效果，提高了回收溶剂醋酸的质量。但该专利使用醋酸作为溶剂，需求成本较高，且产生废水处理难度较大。

中国专利CN102863407A公开一种呋喃铵盐的制备方法，是先在金属盐的催化作用下，乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得呋喃酮酸，再将呋喃酮酸与甲氧铵盐混合反应后制得呋喃铵盐。该专利将生成的呋喃酮酸直接与甲氧铵盐反应，使得呋喃铵盐的收率较低，产生大量废水。

中国专利CN105254603A公开一种呋喃铵盐的合成工艺，以2-乙酰呋喃为原料，首先氧化合成呋喃酮酸，然后酯化，再与甲氧胺反应合成甲氧基肟化产品，经水解后与醇氨溶剂反应，得呋喃铵盐。该专利所需工艺流程较长，增加酯化反应，反式含量较高，产品质量无明显提升，且产生大量废水。

目前，关于呋喃铵盐的专利或文献大都集中在制备方法、原料回收以及顺反式转化、反应产生较多废渣废液的问题上，通过二次处理进行回收，耗能较大。且制备过程中2-乙酰呋喃转化率低，残留量较高，导致呋喃铵盐收率降低，产生大量废水。

发明内容

本发明的目的在于提供一种呋喃铵盐的制备方法，通过对亚硝酸钠溶液的分批次滴加，并控制滴加时间与滴加过程中反应体系的pH值，保证了反应体系阶段稳定状态，提高了原材料2-乙酰呋喃的转化率，减少了2-乙酰呋喃的残留；同时将反应过程中的呋喃酮酸进行成盐析出高纯度呋喃酮酸盐，减少了废盐水的产生，最终提高了呋喃铵盐收率。