[发明专利]一种地夸磷索缓释凝胶及其制备方法与应用

说明书

一种地夸磷索缓释凝胶及其制备方法与应用，本发明以含有硼酸的水凝胶作为地夸磷索钠递送载体，通过硼酸与水凝胶网络高分子基质分子链上的顺式二醇结构和地夸磷索钠的顺式二醇结构同时形成动态共价键，使地夸磷索钠与水凝胶网络具有亲和力，进而实现药物缓释。该凝胶具有剪切变稀和自愈合特性，能够延长药物的眼表滞留时间，通过实现地夸磷索钠的缓释提高其干眼治疗效果。

技术领域

本发明涉及眼科药物制剂技术领域，具体涉及一种地夸磷索缓释凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

干眼是眼科门诊最常见的疾病之一，可导致眼睛干涩、疲劳、瘙痒、疼痛、红肿及视力模糊等症状。据统计，世界范围内干眼的发病率在6.5%-52.4%之间，并且老年人患病率高于年轻人，女性患病率高于男性。现代人频繁使用空调、视频终端（电脑、手机等）及佩戴隐形眼镜等日常活动使干眼发病率进一步提高。在发达国家，由干眼造成的直接和间接经济损失达6000-10000美金/人/年。

根据病情不同，干眼治疗可分为人工泪液、泪小点栓塞、抗氧化剂（乙酰半胱氨酸等）、分泌刺激剂（地夸磷索钠、瑞巴派特）、抗炎药物（氟米龙等激素）、免疫抑制药物（他克莫司、环孢霉素、立他司特等）、自体/异体血清等方式。其中地夸磷索钠是一种P2Y2受体激动剂，可刺激结膜上皮细胞及结膜杯状细胞分泌泪液和黏蛋白。大量研究显示3%地夸磷索钠滴眼液（丽爱思，日本参天）能有效改善泪液缺乏型干眼、睑板腺功能障碍、眼科术后干眼等干眼亚型，并且安全性和耐受性良好。

由于眼表静态屏障和动态屏障的存在，滴眼液生物利用度往往极低（绝大多数小于5%），滴到眼表的药物大部分通过泪液引流系统进入鼻腔，导致系统暴露，而泪液中的药物浓度则每隔1-3分钟就下降1倍。对于地夸磷索钠等亲水药物，滴眼液的缺陷则更加明显，因而需要频繁给药（丽爱思需每日给药6次），造成患者依从性差，治疗效果受限。考虑到目前临床仅有滴眼液一种地夸磷索钠制剂，开发新的地夸磷索钠缓释体系对干眼治疗具有重要意义。有报道将隐形眼镜或即用型结冷胶用于地夸磷索钠缓释，但这些载体没有针对地夸磷索钠的化学结构进行针对性设计，缺乏特异性。地夸磷索钠分子具有两个二醇结构，可与硼酸形成动态共价键，为设计具有地夸磷索钠亲和特性的缓释载体提供了理论基础。

发明内容

为了解决现有技术存在的技术缺陷，本发明提供了一种地夸磷索缓释凝胶及其制备方法与应用，通过使地夸磷索钠与凝胶网络产生亲和力实现药物缓释，从而更有效地治疗干眼。

本发明采用的技术解决方案是：一种地夸磷索缓释凝胶，所述的地夸磷索缓释凝胶由地夸磷索盐或保存地夸磷索盐活性和其顺式二醇结构的地夸磷索盐衍生物、高分子基质材料及硼酸组成，所述的硼酸通过动态共价键同时结合高分子基质材料分子链上的顺式二醇结构和地夸磷索盐及其衍生物的顺式二醇结构。

所述的高分子基质材料为含顺式二醇结构的天然或合成高分子及其衍生物的一种或几种。

所述的顺式二醇结构为1, 2二醇或1, 3二醇结构。

所述的高分子基质材料为瓜尔胶或聚乙烯醇及其衍生物的一种或几种。

一种地夸磷索缓释凝胶的制备方法，包括以下步骤：将硼酸、硼砂或两者的混合物溶于水，调整pH；配制地夸磷索钠溶液；配制高分子基质溶液；将上述溶液以一定比例混合，即得所述的地夸磷索缓释凝胶。

所述的地夸磷索缓释凝胶中的高分子基质材料的质量浓度为0.1-20%。

所述的硼酸、硼砂或两者的混合物溶于水共混形成的缓冲液的pH在7.4-8.5之间。

所述的地夸磷索缓释凝胶中的硼酸根浓度为1-1000 mM。

所述的地夸磷索缓释凝胶的地夸磷索钠的质量浓度为0.3-10%。

一种地夸磷索缓释凝胶在制备治疗干眼药物上的应用。