[发明专利]一种制备卡利拉嗪及其中间体的方法

说明书

本发明涉及一种制备卡利拉嗪及其中间体的方法，包括如下步骤：以反式‑4‑氨基环己烷乙酸酯盐酸盐为起始物料，通过Boc保护、还原、卤代、亲核取代、脱Boc保护和酰胺化反应制备得到卡利拉嗪。本发明将反式2‑{1‑[4‑(N‑叔丁氧基羰基)‑氨基]‑环己基}乙醇的醇羟基活化转化成易于离去的基团，创造性地将醇羟基转换为卤素原子，反应条件温和，收率高，可以得到纯度高、杂质含量低和符合药用要求的原料药，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化合物制备技术领域，特别是涉及一种制备卡利拉嗪及其中间体的方法。

背景技术

卡利拉嗪，英文名：Cariprazine，化学名：反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲，化学结构式为：

卡利拉嗪是一种典型抗精神病药物，是多巴胺D2/D3受体激动剂，也是5-HT2A受体的激动剂，优先与多巴胺D2受体结合，从而发挥抗精神分裂症和治疗双相Ⅰ型情感障碍相关躁狂的作用。其盐酸盐于2015年被FDA批准用于治疗精神分裂和双相抑郁症的成年患者。

在现有专利技术中，中国专利CN102256953B以反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-乙酸酯为原料，经四步反应制备反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物，反应路线如下所示：

在该反应路线中，中间体反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸醋是通过对中间体反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇进行甲磺酸酯化反应制备得到的，反应中用到甲磺酰氯，而使用甲磺酰氯制备磺酸酯的反应条件较为苛刻，反应过程中很容易使产品甲磺酸酯被氯取代，产生氯代杂质，导致反应收率不稳定，同时氯代物后处理难于除掉，不利于中间体质量标准的控制；另一方面甲磺酰氯是剧毒品，其在使用过程中存在安全隐患，不利于工业化生产。中间体反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸醋与2,3-二氯苯基哌嗪在碱金属碱性物质以及惰性水不混溶性溶剂的存在下进行亲核反应制备中间体反式{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，该反应在固液混合物中进行，使用的碱金属碱性物质不溶于反应溶剂，碱金属碱性物质、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐和反应溶剂用量大，原料2,3-二氯苯基哌嗪和中间体反式{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯结构性质相似，不易彻底除去，导致后处理操作较为繁琐，不适合工业化生产。

中国专利CN1829703B以化合物1-溴-2,3-二氯-苯和反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}-乙醛为原料，经三步反应制备化合物卡利拉嗪，反应路线如下所示：

在该路线中，原料反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}-乙醛合成条件苛刻，不易商购，需在低温-78℃下，使用二异丁基氢化铝还原反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}-乙酸酯来制备，收率仅仅为53％(Stemp等人，J.Med.Chem.2000,43,1878-1885)，而二异丁基氢化铝高度易燃，且需要低温设备，不适合工业化生产。另外化合物反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺盐酸盐和二甲氨基甲酰氯进行酰胺化反应制备化合物卡利拉嗪时，以三乙胺作为酸结合剂，二氯甲烷作为反应溶剂，反应48小时，收率仅仅为65％，工业化生产效率低。

发明内容

发明要解决的问题